Takaisin Tulosta

GLP-1-reseptoriagonistien kliininen teho HbA1c-tason osalta

Lisätietoa aiheesta
Käypä hoito -työryhmä Tyypin 2 diabetes
18.3.2024

Tässä lisätietoaineistossa on vertailtu GLP-1-reseptoriagonistien kliinistä tehoa HbA1c-tasoon suositetuilla annoksilla. Kunkin valmisteen valmisteyhteenvedoissa «Valmisteyhteenvedot Duodecim Lääketietokannasta....»1 on saatavilla vielä tarkempia lisävertailuja.

Dulaglutidi

Dulaglutidi on kerran viikossa pistettävä GLP-1-reseptoriagonisti. Valmisteyhteenvedon mukaan tyypin 2 diabeteksessa monoterapiana suositeltu annos on 0,75 mg kerran viikossa ja yhdistelmähoidossa suositeltu annos on 1,5 mg. Tarvittaessa 1,5 mg:n annos voidaan suurentaa aikaisintaan 4 viikon kuluttua 3 mg:aan kerran viikossa. 3 mg:n annos voidaan suurentaa aikaisintaan 4 viikon kuluttua 4,5 mg:aan kerran viikossa. Enimmäisannos on 4,5 mg kerran viikossa. Tässä lisätietoaineistossa käsitellään kaikki annosvahvuudet.

Dulaglutidin annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä eikä potilailla, joilla on maksan tai munuaisen vajaatoiminta (ei suositella rajallisen kokemuksen vuoksi, jos eGFR on < 15 ml/min/1,73 m2).

Kliininen teho

Dulaglutidin tehoa arvioitiin kymmenessä satunnaistetussa, kontrolloidussa faasin 3 tutkimuksessa, joihin osallistui 8 035 tyypin 2 diabetespotilasta. Potilaista 1 644 oli ≥ 65-vuotiaita, ja heistä 174 oli ≥ 75-vuotiaita. Tutkimuksissa dulaglutidia sai 5 650 potilasta, joista 1 558 sai viikoittain 0,75 mg -annoksen, 2 862 sai viikoittain 1,5 mg -annoksen, 616 sai viikoittain 3 mg -annoksen ja 614 sai viikoittain 4,5 mg -annoksen.

Monoterapia, dulaglutidi 1,5 mg tai 0,75 mg annos vs. metformiini 1500–2000 ml/vrk, seuranta-aika 26 tai 52 viikkoa

Dulaglutidia annoksilla 1,5 mg ja 0,75 mg kerran viikossa annosteltuna verrattiin metformiiniin annoksella 1500–2000 mg/vrk 26 tai 52 viikkoa kestäneessä aktiivikontrolloidussa monoterapiatutkimuksessa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä 7,63, dulaglutidi (0,75 mg) ryhmässä 7,58 ja metformiini (1500–2000 mg) ryhmässä 7,60.

26 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä -0,78 vs. dulaglutidi (0,75 mg) ryhmässä -0,71 vs. metformiiniryhmässä -0,56. Tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä dulaglutidi 1,5 mg ja 0,75 mg ryhmissä.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä 61,5 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ryhmässä 62,6 % vs. metformiiniryhmässä 53,6 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä 46,0 % vs. dulagultidi (0,75 mg) ryhmässä 40,0 % vs. metformiiniryhmässä 29,8 % .

52 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä -0,70 vs. dulaglutidi (0,75 mg) ryhmässä -0,55 vs. metformiiniryhmässä -0,51, tulos osoitti yhdenvertaisuuden (non-inferioriteetin).

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä 60,0 % vs, dulaglutidi (0,75 mg) ryhmässä 53,2 % vs. metformiiniryhmässä 48,3 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä 42,3 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ryhmässä 34,7 % vs. metformiiniryhmässä 28,3 % .

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksella 1,5 mg monoterapiana pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin metformiini annoksella 1500–2000 mg 26 ja 52 viikon kohdalla ja dulaglutidi annoksella 0,75 mg pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin metformiini annoksella 1500–2000 mg 26 viikon kohdalla ja yhdenveroisesti kuin metformiini annoksella 1500–2000 mg 52 viikon kohdalla.

Huomioitavaa, että lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli matalampi metformiini (1500–2000 mg) ryhmässä kuin dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä eikä luottamusvälejä ilmoitettu.

Yhdistelmähoito, dulaglutidi 1,5 mg tai 0,75 mg annos ja metformiini vs. sitagliptiini 100 mg/vrk ja metformiini, seuranta-aika 26, 52 tai 104 viikkoa

Dulaglutidin 1,5 mg tai 0,75 mg annoksen tehoa tutkittiin 104 viikkoa kestäneessä lume- ja aktiivikontrolloidussa (sitagliptiini 100 mg/vrk) tutkimuksessa. Molempia hoitoja annettiin yhdessä metformiinin kanssa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 8,12, dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä 8,19, sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 8,09 ja lume ja metformiiniryhmässä 8,10.

26 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä -1,22 vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä -1,01 vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä -0,61. Lume ja metformiiniryhmässä HbA1c-taso nousi 0,03.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 60,9 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä 55,2 % vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 37,8 % vs. lume ja metformiiniryhmässä 21,0 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 46,7 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä 31,0 % vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 21,8 % vs. lume ja metformiiniryhmässä 12,5 % .

52 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä -1,10 vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä -0,87 vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä -0,39.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 57,6 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä 48,8 % vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 33,0 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 41,7 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä 29,0 % vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 19,2 % .

104 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä -0,99 vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä -0,71 vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä -0,32.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 54,3 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä 44,8 % vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 31,1 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 39,1 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja metformiiniryhmässä 24,2 % vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 14,1 % .

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksilla 1,5 mg tai 0,75 mg yhdistelmähoidossa metformiinin kanssa pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin lumelääke tai sitagliptiini annoksella 100 mg/vrk yhdistelmähoidossa metformiinin kanssa 26, 52 ja 104 viikon kohdalla.

Huomioitavaa, että lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli matalampi lume ja metformiiniryhmässä kuin dulaglutidi (1,5 mg ja 0,75 mg) ja metformiiniryhmissä ja että lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli matalampi sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä kuin dulaglutidi (1,5 mg ja 0,75 mg) ja metformiiniryhmissä eikä luottamusvälejä ilmoitettu.

Yhdistelmähoito, dulaglutidi 1,5 mg annos ja metformiini vs. liraglutidi 1,8 mg/vrk ja metformiini, seuranta-aika 26 viikkoa

Dulaglutidin tehoa tutkittiin myös 26 viikkoa kestäneessä aktiivikontrolloidussa (liraglutidi 1,8 mg/vrk) tutkimuksessa. Molempia hoitoja annettiin yhdessä metformiinin kanssa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 8,06 ja liraglutidi (1,8 mg) ja metformiiniryhmässä 8,05.

26 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä -1,42 vs. liraglutidi (1,8 mg) ja metformiiniryhmässä -1,36, tulos oli yhdenvertainen (non-inferiorinen).

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 68,3 % vs. liraglutidi (1,8 mg) ja metformiiniryhmässä 67,9 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja metformiiniryhmässä 54,6 % vs. liraglutidi (1,8 mg) ja metformiiniryhmässä 50,9 % .

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksella 1,5 mg yhdistelmähoidossa metformiinin kanssa on yhdenvertainen liraglutidiin annoksella 1,8 mg/vrk verrattuna yhdistelmähoidossa metformiinin kanssa 26 viikon kohdalla. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Yhdistelmähoito, dulaglutidi 1,5 mg tai 0,75 mg annos, metformiini ja sulfonyyliurea vs. glargininsuliini, metformiini ja sulfonyyliurea, seuranta-aika 52 tai 78 viikkoa

Aktiivikontrolloidussa 78 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa dulaglutidihoitoa verrattiin glargininsuliiniin. Molempia hoitoja käytettiin metformiinin ja sulfonyyliurean lisänä.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 8,18, dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 8,13 ja glargininsuliini, metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 8,10.

52 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä -1,08 vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä -0,76 vs. glargininsuliini, metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä -0,63.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 53,2 % vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 37,1 % vs. glargininsuliini, metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 30,9 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 27,0 % vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 22,5 % vs. glargininsuliini, metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 13,5 % .

78 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä -0,90 vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä -0,62 vs. glargininsuliini, metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä -0,59.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 49,0 % vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 34,1 % vs. glargininsuliini, metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 30,5 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 28,1 % vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 22,1 % vs. glargininsuliini, metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 16,6 % .

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksella 1,5 mg yhdistelmähoidossa metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin glargininsuliini yhdistelmähoidossa metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa ja dulaglutidi annoksella 0,75 mg yhdistelmähoidossa metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa pienensi HbA1c-tasoa yhdenvertaisesti glargininsuliiniin verrattuna yhdistelmähoidossa metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa 52 ja 78 viikon kohdalla. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Dokumentoitujen oireisten hypoglykemioiden määrä oli 1,67 (dulaglutidi 1,5 mg), 1,67 (dulaglutidi 0,75 mg) ja 3,02 (glargininsuliini) tapahtumaa/potilas/vuosi. Sekä dulaglutidi 1,5 mg -ryhmässä että glargininsuliiniryhmässä havaittiin kaksi vaikeaa hypoglykemiatapausta.

Yhdistelmähoito, dulaglutidi 1,5 mg annos ja sulfonyyliurea (glimepiridi) vs. lume ja sulfonyyliurea (glimepiridi), seuranta-aika 24 viikkoa

Dulaglutidin tehoa yhdistettynä sulfonyyliureaan (glimepiridi) tutkittiin 24 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (1,5 mg) ja sulfonyyliurearyhmässä sekä lume ja sulfonyyliurearyhmässä sama, 8,39.

24 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ja sulfonyyliurearyhmässä -1,38 vs. lumeryhmässä -0,11.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja sulfonyyliurearyhmässä 55,3 % vs. lumeryhmässä 18,9 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja sulfonyyliurearyhmässä 40,0 % vs. lumeryhmässä 9,4 % .

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksella 1,5 mg yhdessä sulfonyyliurean kanssa pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin sulfonyyliurean käyttö yksin. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Dokumentoitujen oireisten hypoglykemioiden määrä oli 0,90 (dulaglutidi 1,5 mg) ja 0,04 (lume) tapahtumaa/potilas/vuosi. Dulaglutidi- tai lumeryhmissä ei havaittu vaikeita hypoglykemiatapahtumia.

Yhdistelmähoito, dulaglutidi 0,75 mg tai 1,5 mg annos, SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiini vs. lume, SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiini, seuranta-aika 24 viikkoa

24 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin dulaglutidin tehoa, kun sitä käytettiin natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2:n) estäjähoidon lisänä (96 % :ssa tapauksista metformiinin kanssa ja 4 % :ssa ilman metformiinia).

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (0,75 mg), SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 8,05, dulaglutidi (1,5 mg), SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 8,04 ja lume, SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 8,05.

24 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (0,75 mg), SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,19 vs. dulaglutidi (1,5 mg), SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,33 vs. lume, SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -0,51, kun tyypin I kokonaisvirhe kontrolloitiin.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (0,75 mg), SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 58,8 % vs. dulaglutidi (1,5 mg), SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 67,4 % vs. lume, SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 31,2 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (0,75 mg), SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 38,9 % vs. dulaglutidi (1,5 mg), SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 50,8 % vs. lume, SGLT2:n estäjä ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 14,6 % (HbA1c-tavoitetason < 7,0 % osalta, kun tyypin I kokonaisvirhe kontrolloitiin).

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksilla 0,75 mg ja 1,5 mg yhdessä SGLT2:n estäjän ja mahdollisesti metformiinin kanssa pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin SGLT2:n estäjän ja mahdollisesti metformiinin käyttö ilman dulaglutidia 24 viikon kohdalla. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Dulaglutidi 0,75 mg -hoidon yhteydessä raportoitiin 0,15 dokumentoitua oireista hypoglykemiatapausta/potilas/vuosi, dulaglutidi 1,5 mg -hoidon yhteydessä raportoitiin 0,16 dokumentoitua oireista hypoglykemiatapausta/potilas/vuosi ja lumehoidon yhteydessä 0,12 tapausta/potilas/vuosi. Dulaglutidi 1,5 mg -ryhmässä ja lumeryhmässä ei ilmoitettu vaikeita hypoglykemioita.

Yhdistelmähoito, dulaglutidi 1,5 mg tai 0,75 mg annos, metformiini ja pioglitatsoni vs. eksenatidi kahdesti vuorokaudessa, metformiini ja pioglitatsoni / vs. lume, metformiini ja pioglitatsoni seuranta-aika 26 tai 52 viikkoa

Dulaglutidin tehoa yhdistettynä metformiiniin ja pioglitatsoniin tutkittiin 26 ja 52 viikkoa kestäneessä lume- ja aktiivikontrolloidussa (ensimmäisten 4 viikon ajan eksenatidiannos oli 5 mikrog kahdesti vuorokaudessa ja sen jälkeen 10 mikrog kahdesti vuorokaudessa) tutkimuksessa (molemmat yhdessä metformiinin ja pioglitatsonin kanssa).

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 8,10, dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 8,05, eksenatidi (10 mikrog), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 8,06 ja lume, metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 8,07.

26 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä -1,51 vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä -1,30 vs. eksenatidi (10 mikrog), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä -0,99 vs. lume, metformiini ja pioglitatsoniryhmässä -0,46.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 78,2 % vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 65,8 % vs. eksenatidi (10 mikrog), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 52,3 % vs. lume, metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 42,9 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 62,7 % vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 53,2 % vs. eksenatidi (10 mikrog), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 38,0 % vs. lume, metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 24,4 % .

52 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä -1,36 vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä -1,07 vs. eksenatidi (10 mikrog), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä -0,80.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 70,8 % vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 59,1 % vs. eksenatidi (10 mikrog), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 49,2 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 57,2 % vs. dulaglutidi (0,75 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 48,3 % vs. eksenatidi (10 mikrog), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä 34,6 % .

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksilla 1,5 mg ja 0,75 mg yhdessä metformiinin ja pioglitatsonin kanssa pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin metformiini ja pioglitatsoni kaksin viikon 26 kohdalla tai kuin eksenatidi kaksi kertaa päivässä yhdistettynä metformiiniin ja pioglitatsoniin viikon 26 ja 52 kohdalla. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Dokumentoitujen oireisten hypoglykemioiden määrä oli 0,19 (dulaglutidi 1,5 mg), 0,14 (dulaglutidi 0,75 mg) ja 0,75 (eksenatidi kahdesti vuorokaudessa) tapahtumaa/potilas/vuosi. Dulaglutidi (1,5 mg), metformiini ja pioglitatsoniryhmässä ei havaittu vaikeita hypoglykemiatapahtumia. Eksenatidia kahdesti vuorokaudessa saaneessa ryhmässä havaittiin kaksi vaikeaa hypoglykemiatapahtumaa.

Yhdistelmähoito, dulaglutidi 1,5 mg annos, glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiini vs. lume, glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiini, seuranta-aika 28 viikkoa

28 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin dulaglutidin (1,5 mg) ja lumelääkkeen vaikutusta glukoositasapainoon, kun ne oli lisätty glargin-perusinsuliiniin (88 % :lla oli metformiini ja 12 % :lla ei ollut). Glargininsuliinin annoksen optimoimiseksi molemmissa ryhmissä insuliiniannos titrattiin siten, että saavutettiin plasman paastoglukoosipitoisuus 5,6 mmol/l. Lumeryhmän potilaiden keskimääräinen glargininsuliinin lähtötaso oli 37 yksikköä/päivä ja dulaglutidi (1,5 mg) -ryhmän potilaiden 41 yksikköä/päivä. Alkuperäinen glargininsuliinin annos väheni 20 % potilailla, joiden HbA1c oli < 8,0 % . 28 viikon hoidon jälkeen annos oli lumeryhmässä 65 yksikköä/päivä ja dulaglutidi (1,5 mg) -ryhmässä 51 yksikköä/päivä.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (1,5 mg), glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 8,41 ja lume, glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 8,32.

28 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg), glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,44 vs. lume, glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -0,67, kun yleinen tyypin I virhe kontrolloitiin.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 66,7 % vs. lume, glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 33,3 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg), glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 50,0 % vs. lume, glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 16,7 % (HbA1c-tavoitetason < 7,0 % osalta, kun yleinen tyypin I virhe kontrolloitiin).

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksella 1,5 mg yhdistelmähoidossa glargininsullinin ja mahdollisesti metformiinin kanssa pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin pelkkä glargininsuliini mahdollisesti metformiinin kanssa 28 viikon kohdalla.

Huomioitavaa, että lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli matalampi lume, glargininsuliini ja mahdollisesti metformiiniryhmässä kuin dulaglutidi (1,5 mg), glargininsullini ja mahdollisesti metformiiniryhmässä eikä luottamusvälejä ilmoitettu.

Dokumentoitujen oireisten hypoglykemioiden määrä dulaglutidi (1,5 mg), glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä oli 3,38 tapahtumaa/potilas/vuosi verrattuna lume, glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmään, jossa määrä oli 4,38 tapahtumaa/potilas/vuosi. Yksi potilas raportoi vaikean hypoglykemiatapahtuman dulaglutidi (1,5 mg), glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä, ja lume, glargininsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä sellaisia ei havaittu.

Yhdistelmähoito, dulaglutidi 1,5 mg tai 0,75 mg annos ja mahdollisesti myös metformiini vs. glargininsuliini, lisproateriainsuliini ja mahdollisesti myös metformiini, seuranta-aika 26 tai 52 viikkoa

Tässä tutkimuksessa potilaat, joiden hoitoon kuului 1 tai 2 insuliinipistosta vuorokaudessa ennen tutkimukseen osallistumista, lopettivat tutkimusta edeltävän insuliinihoidon. Potilaat satunnaistettiin saamaan dulaglutidihoitoa kerran viikossa tai glargininsuliinia kerran vuorokaudessa yhdessä ateriainsuliinin (lisproinsuliini) kanssa (kolmesti vuorokaudessa) joko metformiinin kanssa tai ilman.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli dulaglutidi (1,5 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 8,46, dulaglutidi (0,75 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 8,40 ja glargininsuliini, lisproateriainsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 8,53.

26 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,64 vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,59 vs. glargininsuliini, lisproateriainsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,41.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 67,6 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 69,0 % vs. glargininsuliini, lisproateriainsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 56,8 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 48,0 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 43,0 % vs. glargininsuliini, lisproateriainsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 37,5 % .

52 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin dulaglutidi (1,5 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,48 vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,42 vs. glargininsuliini, lisproateriainsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä -1,23.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 58,5 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 56,3 % vs. glargininsuliini, lisproateriainsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 49,3 % ja HbA1c-tavoitetason ≤ 6,5 % saavutti dulaglutidi (1,5 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 36,7 % vs. dulaglutidi (0,75 mg) ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 34,7 % vs. glargininsuliini, lisproateriainsuliini ja mahdollisesti myös metformiiniryhmässä 30,4 % .

Tulokset osoittivat, että dulaglutidi annoksella 1,5 mg mahdollisesti yhdessä metformiinin kanssa pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin glargininsuliini yhdistettynä lisproateriainsuliiniin ja mahdollisesti metformiiniin viikon 26 kohdalla ja vähintään yhdenvertaisesti 52 kohdalla. Vastaavasti suurempi prosentuaalinen osuus potilaista saavutti HbA1c-tavoitetasot (< 7,0 % tai ≤ 6,5 % ) viikon 26 kohdalla ja tavoitetason < 7,0 % viikon 52 kohdalla verrattuna glargininsuliiniin yhdistettynä lisproateriainsuliiniin ja mahdollisesti metformiiniin. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Dokumentoitujen oireisten hypoglykemioiden määrä oli 31,06 (dulaglutidi 1,5 mg), 35,66 (dulaglutidi 0,75 mg) ja 40,95 (glargininsuliini) tapahtumaa/potilas/vuosi. Vaikeaa hypoglykemiaa ilmoitettiin dulaglutidi 1,5 mg -ryhmässä 10 potilaalla, dulaglutidi 0,75 mg -ryhmässä 7 potilaalla ja glargininsuliiniryhmässä 15 potilaalla.

Eksenatidi

Eksenatidin valmisteyhteenvedon mukaan tyypin 2 diabeteksessa kerran viikossa pistettäväksi suositeltu annos on 2 mg ja kahdesti vuorokaudessa pistettäväksi suositeltu annos on 10 mikrog, joten tähän lisätietoaineistoon on otettu mukaan kliinisen tehon vertailu näillä suositusannoksilla. Eksenatidin annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä eikä potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta tai munuaisen lievä tai keskivaikea vajaatoiminta (depotmuotoista eksenatidivalmistetta ei suositella, jos eGFR on < 30 ml/min/1,73 m2).

Kliininen teho

Autoinjektorilla varustetun depotmuotoisen eksenatidin tehoa on arvioitu kahdessa tutkimuksessa ja manuaalisesti injisoitavan depotmuotoisen eksenatidin tehoa on arvioitu kuudessa kliinisessä pitkäaikaistutkimuksessa. Näihin tutkimuksiin osallistui 1 766 aikuista tutkittavaa (joista 556 sai kahdesti vuorokaudessa annosteltavaa valmistetta), joista 53 % oli miehiä ja 47 % naisia. Yli 65-vuotiaita oli 304 (17 % ).

Autoinjektorilla annosteltava eksenatidi 2 mg kerran viikossa vs. välittömästi vapautuva eksenatidi 10 mikrog kaksi kertaa vrk:ssa, seuranta-aika 28 viikkoa

Autoinjektorilla annosteltavaa eksenatidia (2 mg kerran viikossa) verrattiin välittömästi vapautuvaan eksenatidiin (10 mikrog kaksi kertaa vrk:ssa) 28 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa, jossa tutkittavat noudattivat pelkkää ruokavalio- ja liikuntaohjelmaa tai jotka saivat suun kautta otettavaa glukoosipitoisuutta pienentävää vakaata lääkehoitoa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli autoinjektorilla annosteltavalla eksenatidilla (2 mg kerran viikossa) ja välittömästi vapautuvalla eksenatidilla (10 mikrog kaksi kertaa vrk:ssa) sama, 8,5.

28 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin autoinjektoriryhmässä -1,4 vs. välittömästi vapautuvassa ryhmässä -1,0 (keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta verrattuna välittömästi vapautuvaan eksenatidiin -0,37, 95 % LV -0,63, -0,10).

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti autoinjektoriryhmässä 49 % vs. välittömästi vapautuvassa ryhmässä 43 % .

Tulokset osoittivat, että HbA1c-taso pieneni lähtötilanteesta molemmissa hoitoryhmissä. Autoinjektorilla annosteltava eksenatidi annoksella 2 mg kerran viikossa pienensi HbA1c-tasoja enemmän kuin välittömästi vapautuva eksenatidi annoksella 10 mikrog/vrk lähtötilanteesta viikkoon 28 mennessä. Tutkimuksen 28 viikon pituista verrokkikontrolloitua vaihetta seurasi 24 viikon pituinen jatkovaihe, jonka aikana kaikki tutkimukseen osallistuvat tutkittavat saivat hoitoa autoinjektorilla annosteltavalla eksenatidilla. Vaikutus HbA1c-tasoihin säilyi kliinisesti merkittävänä 52 viikon ajan, mutta pieneni osittain ajan myötä ryhmässä, jossa tutkittavat olivat aluksi saaneet autoinjektorilla annosteltavaa eksenatidia.

Autoinjektorilla annosteltava eksenatidi 2 mg kerran viikossa vs. sitagliptiini 100 mg kerran vuorokaudessa ja metformiini / vs. lume ja metformiini, seuranta-aika 28 viikkoa

28 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa (suun kautta annettava lääkitys sokkoutettu) autoinjektorilla annosteltavaa eksenatidia verrattiin sitagliptiiniin ja lumelääkkeeseen tutkittavilla, jotka saivat myös metformiinia vähintään 1 500 mg vuorokaudessa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli autoinjektorilla annosteltavalla eksenatidilla (2 mg kerran viikossa) 8,4, sitagliptiinilla (100 mg kerran vuorokaudessa) ja metformiinilla 8,5 ja lumelääkkeellä ja metformiinilla 8,5.

28 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin autoinjektoriryhmässä -1,1 vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä -0,8 (keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta verrattuna sitagliptiiniin -0,38, 95 % LV -0,70, -0,06) / vs. lume ja metformiiniryhmässä -0,4 (keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta verrattuna lumelääkkeeseen -0,72, 95 % LV -1,15, -0,30).

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti autoinjektoriryhmässä 43 % vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 32 % / vs. lume ja metformiiniryhmässä 25 % .

Tulokset osoittivat, että autoinjektorilla annosteltava eksenatidi pienensi HbA1c-tasoa lähtötilanteesta viikkoon 28 mennessä enemmän kuin sitagliptiini ja lumelääke.

Depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa vs. välittömästi vapautuva eksenatidi 10 mikrog kaksi kertaa vrk:ssa, seuranta-aika 24 tai 30 viikkoa

Kahdessa aikuisilla tehdyssä tutkimuksessa verrattiin depotmuotoista eksenatidivalmistetta annoksella 2 mg kerran viikossa välittömästi vapautuvaan eksenatidiin annoksella 5 mikrogrammaa annettuna kaksi kertaa vuorokaudessa 4 viikon ajan, minkä jälkeen välittömästi vapautuvan eksenatidin annos suurennettiin 10 mikrogrammaan annettuna kaksi kertaa vuorokaudessa. Toinen tutkimus kesti 24 viikkoa (n = 252) ja toinen 30 viikkoa (n = 295), minkä jälkeisessä avoimessa jatkovaiheessa kaikki potilaat saivat depotmuotoista eksenatidivalmistetta 2 mg kerran viikossa seuraavat 7 vuotta (n = 258).

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli 24 viikon seurantatutkimuksessa depotryhmässä 8,5 ja välittömästi vapauttavassa ryhmässä 8,4.

24 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin depotryhmässä -1,6 vs. välittömästi vapauttavassa ryhmässä -0,9 (hoitojen välinen keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta -0,67, 95 % LV -0,94, -0,39).

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti depotryhmässä 58 % vs. välittömästi vapauttavassa ryhmässä 30 % .

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli 30 viikon seurantatutkimuksessa depotryhmässä ja välittömästi vapauttavassa ryhmässä sama 8,3.

30 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin depotryhmässä -1,9 vs. välittömästi vapauttavassa ryhmässä -1,5 (hoitojen välinen keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta -0,33, 95 % LV -0,54, -0,12).

HbA1c-tavoitetason ≤ 7,0 % saavutti depotryhmässä 73 % vs. välittömästi vapauttavassa ryhmässä 57 % .

Tulokset osoittivat, että depotmuotoinen eksenatidivalmiste pienensi HbA1c-tasoa enemmän verrattuna välittömästi vapautuvaan eksenatidiin. Depotmuotoisella eksenatidivalmisteella ja välittömästi vapautuvalla eksenatidilla havaittiin molemmissa tutkimuksissa kliinisesti merkittävä vaikutus HbA1c-tasoon riippumatta taustalla olevasta diabeteslääkityksestä. Depotmuotoista eksenatidivalmistetta saaneista tutkittavista kliinisesti merkityksellisesti ja tilastollisesti merkitsevästi suuremmalla osalla HbA1c-taso pieneni näissä kahdessa tutkimuksessa alle tason ≤ 7 % tai < 7 % verrattuna välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneisiin.

Kontrolloimattomassa jatkotutkimuksessa arviointikelpoisilla potilailla (n = 121), jotka siirtyivät välittömästi vapautuvasta eksenatidista depotmuotoiseen eksenatidivalmisteeseen viikolla 30, HbA1c-taso oli parantunut viikolla 52 samalle tasolle (pienenemä -2 % ) lähtötilanteeseen verrattuna kuin depotmuotoista eksenatidivalmistetta saaneilla potilailla.

Kaikilla potilailla (258 potilaasta osallistui jatkotutkimukseen 122), jotka jatkoivat 7 vuoden kontrolloimattoman jatkotutkimuksen loppuun saakka, HbA1c-taso suureni vähitellen viikosta 52 lähtien, mutta oli edelleen pienempi 7 vuoden jälkeen lähtötilanteeseen verrattuna (-1,5 % ). Näillä potilailla painon lasku säilyi yli 7 vuotta.

Depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa vs. glargiini-insuliini kerran päivässä yhdistettynä pelkkään metformiiniin tai metformiinin ja sulfonyyliurean yhdistelmään, seuranta-aika 26 viikkoa

26 viikkoa kestäneessä aikuisilla tehdyssä tutkimuksessa depotmuotoista eksenatidivalmistetta 2 mg verrattiin glargiini-insuliiniin kerran päivässä annettuna yhdistettynä pelkkään metformiiniin tai metformiinin ja sulfonyyliurean yhdistelmään. Glargiini-insuliinin annoksella pyrittiin glukoositasoon 4,0−5,5 mmol/l. Keskimääräinen glargiini-insuliiniannos oli tutkimuksen alussa 10,1 IU/vrk ja se nousi tasolle 31,1 IU/vrk glargiini-insuliinia saaneilla potilailla.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli depotryhmässä ja glargininsuliini ja pelkkä metformiiniin tai metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä sama, 8,3.

26 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin depotryhmässä -1,5 vs. glargininsuliini ja pelkkä metformiiniin tai metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä -1,3 (hoitojen välinen keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta -0,16, 95 % LV -0,29, -0,03).

HbA1c-tavoitetason ≤ 7,0 % saavutti depotryhmässä 62 % vs. glargininsuliini ja pelkkä metformiiniin tai metformiini ja sulfonyyliurearyhmässä 54 % .

Tulokset viikolla 156 olivat yhdenmukaiset aiemmin viikon 26 kohdalla tehdyn väliraportin kanssa. Glargiini-insuliiniin verrattuna depotmuotoinen eksenatidihoito paransi jatkuvasti ja merkittävästi glukoositasapainoa. Turvallisuuslöydökset viikolla 156 olivat yhdenmukaiset viikolla 26 raportoitujen tulosten kanssa.

Tulokset osoittivat, että depotmuotoisella eksenatidivalmisteella saatiin glargiini-insuliinia suurempi HbA1c-tason muutos ja siihen liittyi vähemmän hypoglykemiatapahtumia.

Depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa vs. sitagliptiini 100 mg vuorokaudessa ja metformiini / vs. pioglitatsoni 45 mg vuorokaudessa ja metformiini, seuranta-aika 26 viikkoa

26 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa depotmuotoista eksenatidivalmistetta verrattiin sitagliptiinin ja pioglitatsonin enimmäisvuorokausiannoksiin aikuisilla tutkittavilla, jotka saivat myös metformiinia.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli depotryhmässä 8,6, sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 8,5 ja pioglitatsoni (45 mg) ja metformiiniryhmässä 8,5.

26 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin depotryhmässä -1,6 vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä -0,9 (hoitojen välinen keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta -0,63, 95 % LV -0,89, -0,37) / vs. pioglitatsoni (45 mg) ja metformiiniryhmässä -1,2 (hoitojen välinen keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta -0,32, 95 % LV -0,57, -0,06).

HbA1c-tavoitetason ≤ 7,0 % saavutti depotryhmässä 62 % vs. sitagliptiini (100 mg) ja metformiiniryhmässä 36 % / vs. pioglitatsoni (45 mg) ja metformiiniryhmässä 49 % .

Tulokset osoittivat, että kaikissa hoitoryhmissä HbA1c-taso pieneni merkittävästi lähtötilanteeseen nähden. Depotmuotoinen eksenatidivalmiste oli sekä sitagliptiinia että pioglitatsonia tehokkaampi HbA1c-tason muutoksen suhteen lähtötilanteeseen nähden.

Depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa ja dapagliflotsiini 10 mg kerran vuorokaudessa ja metformiini vs. depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa ja lumelääke kerran vuorokaudessa ja metformiini / dapagliflotsiini 10 mg kerran vuorokaudessa ja lumelääke kerran viikossa ja metformiini, seuranta-aika 28 viikkoa

28 viikkoa kestäneessä aikuisilla tehdyssä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa depotmuotoisen eksenatidin ja dapagliflotsiinin yhdistelmää verrattiin pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin ja pelkkään dapagliflotsiiniin tutkittavilla, jotka käyttivät myös metformiinia.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli depot, dapa ja metformiiniryhmässä, depot, lume ja metformiiniryhmässä sekä dapa, lume ja metformiiniryhmässä kaikissa sama, 9,3.

28 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin depot, dapa ja metformiiniryhmässä -2,0 vs. depot ja metformiiniryhmässä -1,6 (keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta yhdistelmän ja yksittäisen vaikuttavan lääkevalmisteen välillä -0,38, 95 % LV -0,63, -0,13) / vs. dapa ja metformiiniryhmässä -1,4 (keskimääräinen ero muutoksessa lähtötasosta yhdistelmän ja yksittäisen vaikuttavan lääkevalmisteen välillä -0,59, 95 % LV -0,84, -0,34).

HbA1c-tavoitetason ≤ 7,0 % saavutti depot- ja daparyhmässä 45 % vs. depotryhmässä 27 % / vs. daparyhmässä 19 % , muutokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Tulokset osoittivat, että HbA1c-taso pieneni kaikissa hoitoryhmissä lähtötasoon verrattuna. Depotmuotoista eksenatidia ja dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä HbA1c-taso pieneni lähtötasosta enemmän kuin pelkkää depotmuotoista eksenatidia tai pelkkää dapagliflotsiinia saaneilla.

Depotmuotoinen eksenatidi 2 mg kerran viikossa ja glargiini-insuliini kerran vuorokaudessa ja mahdollisesti metformiini vs. lumelääke ja glargiini-insuliini ja mahdollisesti metformiini, seuranta-aika 28 viikkoa

28 viikkoa kestäneessä aikuisilla tehdyssä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa depotmuotoista eksenatidia pelkän glargiini-insuliinin lisälääkkeenä tai glargiini-insuliinin ja metformiinin lisälääkkeenä verrattiin lumelääkkeeseen pelkän glargiini-insuliinin lisälääkkeenä tai glargiini-insuliinin ja metformiinin lisälääkkeenä. Glargiini-insuliinin annoksella pyrittiin plasman paastoglukoosipitoisuuteen, joka oli 4,0–5,5 mmol/l.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli depot, glargininsuliini ja mahdollisesti metformiiniryhmässä ja lume, glargininsuliini ja mahdollisesti metformiiniryhmässä sama, 8,5.

28 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin depot, glargininsuliini ja mahdollisesti metformiiniryhmässä -1,0 vs. lume, glargininsuliini ja mahdollisesti metformiiniryhmässä -0,2 (keskimääräinen hoitojen välinen ero muutoksessa lähtötasosta -0,74, 95 % LV -0,94, -0,54).

HbA1c-tavoitetason ≤ 7,0 % saavutti depot, glargininsuliini ja mahdollisesti metformiiniryhmässä 33 % vs. lume, glargininsuliini ja mahdollisesti metformiiniryhmässä 7 % .

Tulokset osoittivat, että depotmuotoinen eksenatidivalmiste pienensi HbA1c-tasoa lähtötilanteesta viikkoon 28 mennessä enemmän kuin lumelääke.

Välittömästi vapautuvalla eksenatidilla (5 mg tai 10 mg) tehdyt tutkimukset metformiinin, sulfonyyliurean tai molempien kanssa

Kliinisiin tutkimuksiin osallistui 3945 henkilöä (2997 sai eksenatidia), joista 56 % oli miehiä ja 44 % naisia. Yli 70-vuotiaita oli 319 henkilöä (230 sai eksenatidia) ja yli 75-vuotiaita oli 34 henkilöä (27 sai eksenatidia).

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli välittömästi vapautuvalla eksenatidilla (5 mg kahdesti vrk:ssa) 8,42, välittömästi vapautuvalla eksenatidilla (10 mg kahdesti vrk:ssa) 8,45 ja lumelääkkeellä 8,48.

Välittömästi vapautuva eksenatidi pienensi potilaiden HbA1c-tasoa 30 viikkoa kestäneissä kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joissa välittömästi vapautuva eksenatidi lisättiin metformiiniin, sulfonyyliureaan tai näiden yhdistelmään. Nämä HbA1c-tason pienenemät havaittiin yleensä 12 hoitoviikon kohdalla. HbA1c-tason pienenemä säilyi ainakin 82 viikkoa siinä alaryhmässä potilaita, jotka käyttivät annosta 10 mikrogrammaa kahdesti vuorokaudessa ja pysyivät mukana sekä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa että kontrolloimattomissa jatkotutkimuksissa (n = 137).

Välittömästi vapautuvalla eksenatidilla tehdyt tutkimukset insuliinin kanssa

Tutkimuksissa, joissa käytettiin vertailuvalmisteena insuliinia, välittömästi vapautuva eksenatidi (5 mikrogrammaa 2:sti vuorokaudessa 4 viikkoa, jonka jälkeen 10 mikrogrammaa 2:sti vuorokaudessa) metformiiniin ja sulfonyyliureaan liitettynä paransi merkitsevästi (tilastollisesti ja kliinisesti) diabetestasapainoa mitattuna HbA1c-tason laskuna. Hoitovaste oli verrattavissa glargininsuliiniin hoitovasteeseen 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (keskimääräinen insuliiniannos 24,9 IU/vrk, annosväli 4–95 IU/vrk tutkimuksen lopussa) ja bifaasiseen aspart-sekoiteinsuliinin hoitovasteeseen 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (keskimääräinen insuliiniannos 24,4 IU/vrk, annosväli 3-78 IU/vrk tutkimuksen lopussa).

Välittömästi vapautuva eksenatidi pienensi HbA1c-tasoa 8,21 % :sta (n = 228) 1,13 % ja 8,6 % :sta (n = 222) 1,01 % , kun glargininsuliini pienensi HbA1c-tasoa 8,24 % :sta (n = 227) 1,10 % ja bifaasinen aspartinsuliini 8,67 % :sta (n = 224) 0,86 % .

Näissä tutkimuksissa hypoglykemian ilmaantuvuus oli samanlainen välittömästi vapautuvalla eksenatidilla ja insuliinilla.

Välittömästi vapautuvalla eksenatidilla tehdyt tutkimukset metformiinin, tiatsolidiinidionin (=glitatsonin) tai molempien kanssa

Kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joista toinen kesti 16 viikkoa (välittömästi vapautuva eksenatidi n = 121, lumelääke n = 112) ja toinen 26 viikkoa (välittömästi vapautuva eksenatidi n = 111, lumelääke n = 54), välittömästi vapautuva eksenatidi lisättiin olemassa olevaan tiatsolidiinidioni + metformiinihoitoon tai pelkkään tiatsolidiinidioniin. Potilaista 12 % sai tiatsolidiinidionia ja välittömästi vapautuvaa eksenatidia, ja 82 % sai tiatsolidiinidionia, metformiinia ja välittömästi vapautuvaa eksenatidia.

Välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneiden ryhmässä (5 mikrog 2:sti vrk:ssa 4 viikkoa, jonka jälkeen 10 mikrog 2:sti vrk:ssa) HbA1c-taso pieneni lähtötasosta tilastollisesti merkitsevästi lumehoitoon verrattuna (-0,7 % vs. + 0,1 % ). Myös 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa lähtötason HbA1c-taso pieneni välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneiden ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi lumehoitoon verrattuna (-0,8 % vs. -0,1 % ). Kun välittömästi vapautuvaa eksenatidia käytettiin yhdessä tiatsolidiinidionin kanssa, hypoglykemioiden esiintyvyys oli samaa luokkaa kuin lume-tiatsolidiinidioniyhdistelmässä.

Kokemukset yli 65-vuotiaista tai munuaisen vajaatoimintaa sairastavista potilaista ovat niukkoja. Muut haittavaikutukset ja esiintyvyys olivat samanlaisia kuin mitä nähtiin 30 viikkoa kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa välittömästi vapautuva eksenatidi yhdistettiin sulfonyyliureaan, metformiiniin tai näihin molempiin.

Välittömästi vapautuvalla eksenatidilla tehdyt tutkimukset perusinsuliinin kanssa

30 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa joko lumelääke tai välittömästi vapautuva eksenatidi (5 mikrog 2:sti vrk:ssa 4 viikkoa, minkä jälkeen 10 mikrog 2:sti vrk:ssa) lisättiin glargininsuliinilääkitykseen. Lisäksi osalla potilaista oli lääkkeenä myös metformiini tai pioglitatsoni tai metformiini + pioglitatsoni.

Tutkimuksen aikana glargininsuliiniannos titrattiin algoritmin avulla vastaamaan nykyistä kliinistä käytäntöä, jossa plasman paastoglukoosin tavoitetaso on noin 5,6 mmol/l. Tutkittavien keski-ikä oli 59 vuotta ja diabeteksen kesto keskimäärin 12,3 vuotta.

HbA1c-taso pieneni tilastollisesti merkitsevästi välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneiden ryhmässä (n = 137) lumelääkeryhmään (n = 122) verrattuna. Välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneiden ryhmässä HbA1c-taso pieneni -1,7 % (lähtötaso 8,3 % ), lumelääkeryhmässä HbA1c-taso pieneni -1,0 % (lähtötaso 8,5 % ).

Välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneista potilaista 56 % saavutti HbA1c-tason < 7 % , ja 42 % saavutti HbA1c-tason ≤ 6,5 % ; vastaavat prosentit lumelääkkeellä olivat 29 % ja 13 % .

Tutkimuksen alusta insuliiniannosta suurennettiin keskimäärin 13 U/vrk välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneiden ryhmässä ja 20 U/vrk lumelääkeryhmässä.

24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa lisättiin joko lisproinsuliinin protamiinisuspensio tai glargininsuliini olemassa olevaan yhdistelmälääkitykseen: joko välittömästi vapautuva eksenatidi + metformiini, tai metformiini + sulfonyyliurea, tai metformiini +pioglitatsoni. Lisproinsuliiniryhmässä (n=170) HbA1c pieneni 1,2 % ja glargininsuliiniryhmässä (n=167) 1,4 % lähtötason 8,2 % :sta.

30 viikkoa kestäneessä avoimessa, aktiivista vertailuvalmistetta sisältäneessä kontrolloidussa vertailukelpoisuustutkimuksessa (non-inferiority) verrattiin välittömästi vapautuvan eksenatidin (n=315) tehoa titrattuun kolme kertaa vuorokaudessa annosteltuun lisproinsuliiniin (n=312). Tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes ja jotka käyttivät optimoitua glargininsuliinia perusinsuliinina ja metformiinia.

Perusinsuliinin optimointivaiheen jälkeen potilaat, joiden HbA1c-taso oli > 7,0 % , satunnaistettiin lisäämään joko välittömästi vapautuva eksenatidi tai lisproinsuliini käytössä olleeseen glargininsuliini- ja metformiinihoitoon. Molempien hoitoryhmien potilaat jatkoivat glargininsuliiniannosten titrausta algoritmin avulla vastaamaan nykyistä kliinistä käytäntöä.

Kaikki välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneet potilaat saivat aluksi 5 mikrogrammaa kahdesti vuorokaudessa 4 viikon ajan. 4 viikon kuluttua heidän annoksensa nostettiin 10 mikrogrammaan kahdesti vuorokaudessa. Välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneet potilaat, joiden HbA1c-taso oli ≤ 8,0 % perusinsuliinin optimointivaiheen jälkeen, vähensivät glargininsuliiniannostaan vähintään 10 % .

Välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneiden ryhmässä HbA1c-taso pieneni 1,1 % -yksikköä lähtötason 8,3 % :sta, lisproinsuliiniryhmässä HbA1c-taso pieneni 1,1 % -yksikköä lähtötason 8,2 % :sta, mikä osoitti välittömästi vapautuvan eksenatidin samanarvoiseksi kuin titrattu lisproinsuliini. Välittömästi vapautuvaa eksenatidia saaneista potilaista 47,9 % ja lisproinsuliinipotilaista 42,8 % saavutti HbA1c-tason < 7 % .

Yhteenvetona:

Vs. glargininsuliini: välittömästi vapautuva eksenatidi, metformiiniin ja sulfonyyliureaan liitettynä, paransi merkitsevästi HbA1c -tasoa ja hoitovaste oli verrattavissa glargininsuliiniin.

Vs. lisproinsuliini (glargininsuliinin rinnalla): välittömästi vapautuva eksenatidi todettiin samanarvoiseksi kuin titrattu lisproinsuliini HbA1c -tason laskun suhteen.

Liksisenatidi

Ei valmisteita tällä hetkellä.

Liraglutidi

Liraglutidin aloitusannos on 0,6 mg vuorokaudessa. Aikaisintaan viikon kuluttua annosta tulee suurentaa 1,2 mg:aan. Jotkut potilaat hyötyvät annoksen suurentamisesta 1,2 mg:sta 1,8 mg:aan, ja kliinisen vasteen perusteella annosta voidaan suurentaa aikaisintaan viikon kuluttua 1,8 mg:aan glukoositasapainon parantamiseksi edelleen. Yli 1,8 mg:n vuorokausiannoksia ei suositella. Tässä lisätietoaineistossa käsitellään kaikki suositellut annosvahvuudet.

Annoksen säätäminen iän tai lievän tai keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan (eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2 tai 30–59 ml/min/1,73 m2) perusteella ei ole tarpeen. Liraglutidin annosta suositellaan pienennettävän potilailla, joiden eGFR on < 15 ml/min/1,73 m2.

Kun liraglutidi lisätään sulfonyyliureaan tai insuliiniin, sulfonyyliurea- tai insuliiniannoksen pienentämistä tulee harkita hypoglykemiariskin pienentämiseksi.

Kliininen teho

Viidessä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa, kliinisessä faasin 3a aikuisille tehdyssä tutkimuksessa arvioitiin liraglutidin vaikutusta glukoositasapainoon. Näihin tutkimuksiin osallistui 3 978 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta (heistä 2 501 sai liraglutidia), joista miehiä oli 53,7 % ja naisia 46,3 % . Potilaista 797 oli 65-vuotiaita tai vanhempia (heistä 508 sai liraglutidia) ja 113 oli 75-vuotiaita tai vanhempia (heistä 66 sai liraglutidia).

Liraglutidilla on tehty lisätutkimuksia, joissa oli 1 901 potilasta neljässä avoimessa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (464, 658, 323 ja 177 potilasta per tutkimus) ja yhdessä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (potilaita, joilla oli tyypin 2 diabetes ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (279 potilasta)).

Aktiivisina vertailulääkkeinä olivat glimepiridi, rosiglitatsoni, glargininsuliini ja eksenatidi.

Liraglutidi monoterapiana 1,2 mg tai 1,8 mg vs. glimepiridi 8 mg, seuranta-aika 52 viikkoa

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli liraglutidi (1,2 mg) 8,18, liraglutidi (1,8 mg) 8,19 ja glimepiridi (8 mg) 8,23.

Potilailla, joita oli aiemmin hoidettu joko ruokavaliolla ja liikunnalla tai yhdellä suun kautta otettavalla diabeteslääkkeellä (annos korkeintaan puolet enimmäisannoksesta), 52 viikkoa kestänyt liraglutidi yksinään annettuna sai aikaan tilastollisesti merkitsevän ja pysyvän HbA1c-tasojen pienenemisen verrattuna glimepiridi 8 mg -valmisteeseen (-0,84 % 1,2 mg:lla, -1,14 % 1,8 mg:lla vs. -0,51 % vertailuvalmisteella).

Tulokset osoittivat, että liraglutidi annoksilla 1,2 mg ja 1,8 mg pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin glimepiridi annoksella 8 mg. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Yhdessä suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa, seuranta-aika 26 viikkoa

Liraglutidia annettiin 26 viikon ajan yhdistelmähoitona

  • metformiinin (2000 mg/vrk)
  • glimepiridin (4 mg/vrk)
  • metformiinin (2000 mg/vrk) ja glimepiridin (4 mg/vrk)
  • metformiinin (2000 mg/vrk) ja rosiglitatsonin (4 mg/2 x vrk) tai
  • SGLT2:n estäjän (kaikilla hyväksytyillä annoksilla) ± metformiinin (1500 mg/vrk) kanssa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitasot olivat 8,0–8,6.

1,2 mg liraglutidiannoksella HbA1c-keskitaso pieneni 0,97–1,48 % ja 1,8 mg annoksella 1,00–1,48 % vs. lumeryhmissä havaittiin jopa HbA1c-tason nousua 0,23 % ja HbA1c-keskitaso laski parhaimmillaankin vain -0,54 % .

Kaikissa tutkimuksissa HbA1c-tavoitteen (< 7,0 % ) saavutti merkitsevästi suurempi osa liraglutidiryhmän kuin vertailuryhmän potilaista.

Tulokset osoittivat, että liraglutidihoito yhdistelmähoitona metformiinin (2000 mg/vrk), glimepiridin (4 mg/vrk), metformiinin (2000 mg/vrk) ja glimepiridin (4 mg/vrk), metformiinin (2000 mg/vrk) ja rosiglitatsonin (4 mg/2 x vrk) ja SGLT2:n estäjän (kaikilla hyväksytyillä annoksilla) ± metformiinin (1500 mg/vrk) kanssa pienensi HbA1c-tasoa lumelääkkeeseen verrattuna. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Yhdessä insuliinin kanssa

104 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa 57 % tyypin 2 diabetespotilaista, joita hoidettiin degludekinsuliini + metformiini -yhdistelmällä, saavutti tavoitteen HbA1c < 7 % . Loput potilaista jatkoivat avoimessa 26 viikon tutkimuksessa ja satunnaistettiin lisäämään liraglutidia tai yksittäisannoksen aspartinsuliinia (isoimman aterian yhteydessä). Degludekinsuliini + liraglutidi -ryhmässä insuliinin annosta pienennettiin 20 % :lla hypoglykemiariskin minimoimiseksi.

Liraglutidin lisääminen johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan HbA1c -tason pienenemiseen (-0,73 % liraglutidilla vs. -0,40 % vertailuvalmisteella). Hypoglykemiatapahtumien määrä (altistuspotilasvuotta kohden) oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi silloin, kun lisättiin liraglutidia kuin silloin, kun lisättiin yksittäisannos aspartinsuliinia (1,0 vs. 8,15; suhde: 0,13; 95 % LV: 0,08–0,21).

Tulokset osoittivat, että liraglutidi pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin aspartinsuliinin yksi vuorokausiannos, kun taustahoitona oli degludekinsuliini + metformiini yhdistelmähoito eikä lisännyt hypoglykemioita.

52 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa detemirinsuliinin lisääminen liraglutidi 1,8 mg:aan ja metformiiniin potilaille, jotka eivät saavuttaneet verenglukoositavoitteitaan pelkällä liraglutidilla ja metformiinilla, johti 0,54 % laskuun HbA1c-tason lähtötasosta verrattuna 0,20 % laskuun liraglutidi 1,8 mg + metformiini -vertailuryhmässä. Lievien hypoglykemioiden määrässä oli pientä nousua (0,23 vs. 0,03 tapahtumaa/potilasvuosi).

Tulokset osoittivat, että detemirinsuliinin lisääminen liraglutidi 1,8 mg + metformiini yhdistelmähoitoon pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin aiempi taustahoito, mutta myös lisäsi lieviä hypoglykemioita. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

LEADER-tutkimuksessa 873 potilasta hoidettiin lähtötilanteessa ja vähintään seuraavat 26 viikkoa sekoiteinsuliinilla (suun kautta annosteltavien diabeteslääkkeiden (OAD) kanssa tai ilman). Keskimääräinen HbA1c-taso oli lähtötilanteessa 8,7 % liraglutidilla ja lumelääkkeellä.

Viikon 26 kohdalla, arvioitu keskimääräinen muutos HbA1c-tasossa oli −1,4 % liraglutidille ja −0,5 % lumelääkkeelle vastaten −0,9 % (95 % LV -1,00, -0,70) arvioitua hoitoeroa. Turvallisuusprofiili liraglutidin ja sekoiteinsuliinin yhdistelmälle oli vertailukelpoinen sille mitä havaittiin lumelääkkeen ja sekoiteinsuliinin yhdistelmällä.

Tulokset osoittivat, että liraglutidi pienensi HbA1c-tasoa enemmän kuin lumelääke, kun taustahoitona oli sekoiteinsuliini yksin tai suun kautta annosteltavien diabeteslääkkeiden kanssa.

Käyttö munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla

Kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa verrattiin liraglutidi 1,8 mg tehoa lumelääkkeeseen, joka annettiin insuliinin ja/tai suun kautta annetun diabeteslääkkeen lisänä potilaille, joilla oli tyypin 2 diabetes ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Liraglutidi oli 26 viikon jälkeen lumelääkettä parempi laskemaan HbA1c-tasoa (−1,05 % vs −0,38 % ). Merkittävästi useampi potilas saavutti alle 7 % :n HbA1c-tason liraglutidilla kuin lumelääkkeellä (52,8 % vs. 19,5 % ). Näiden kahden hoitoryhmän välillä oli vastaavat riskit hypoglykemiatapahtumiin. Liraglutidin turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samanlainen kuin on todettu muissakin liraglutiditutkimuksissa.

Niiden potilaiden osuus, joiden HbA1c-taso aleni

Liraglutidihoito yksinään johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan osuuteen potilaita, jotka saavuttivat 52 viikon aikana HbA1c-tason ≤ 6,5 % verrattuna potilaisiin, jotka saivat glimepiridiä (37,6 % 1,8 mg:lla ja 28,0 % 1,2 mg:lla vs. 16,2 % vertailuvalmisteella).

Kun liraglutidia annettiin yhdessä metformiinin, glimepiridin, metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2:n estäjän ± metformiinin kanssa, niiden potilaiden osuus, joiden HbA1c -taso aleni 26 viikon kuluessa ≤ 6,5 % :iin, oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin niiden potilaiden, jotka saivat pelkästään näitä lääkkeitä.

Avoimessa tutkimuksessa liraglutidi 1,2 mg ja 1,8 mg vs. sitagliptiini 100 mg

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin liraglutidin (1,2 mg ja 1,8 mg) ja sitagliptiinin (100 mg) tehoa potilailla, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiinihoidolla (keskimääräinen HbA1c 8,5 % ). Liraglutidi oli 26 viikon jälkeen molemmilla annoksilla sitagliptiinihoitoa tilastollisesti parempi alentamaan HbA1c-tasoa (-1,24 % , -1,50 % vs -0,90 % ). Ohimenevää pahoinvointia koki suurempi osuus potilaista, joita hoidettiin liraglutidilla, kuin potilaista, joita hoidettiin sitagliptiinilla (liraglutidi 20,8 % ja 27,1 % vs. sitagliptiini 4,6 % ). HbA1c-tasojen lasku ja 26 viikon hoidon jälkeen todettu liraglutidin (1,2 mg ja 1,8 mg) paremmuus sitagliptiiniin nähden jatkui 52 viikon hoidon jälkeen (-1,29 % ja -1,51 % vs. -0,88 % ). Kun potilaita vaihtoi sitagliptiinihoidosta liraglutidihoitoon 52 hoitoviikon jälkeen, heidän HbA1c-tasonsa laski tilastollisesti merkitsevästi lisää (-0,24 % ja -0,45 % , 95 % LV: -0,41 − -0,07 ja -0,67 − -0,23) arvioitaessa sitä viikolla 78, mutta virallista verrokkiryhmää ei ollut.

Avoimessa tutkimuksessa liraglutidi 1,8 mg vs. välittömästi vapautuva eksenatidi 10 mikrog kahdesti vuorokaudessa

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin kerran päivässä annetun liraglutidi 1,8 mg -annoksen ja kahdesti päivässä annetun eksenatidi 10 mikrog -annoksen tehoa potilailla, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiini- ja/tai sulfonyyliureahoidolla (keskimääräinen HbA1c 8,3 % ). Liraglutidi oli 26 viikon jälkeen eksenatidihoitoa tilastollisesti parempi alentamaan HbA1c-tasoa (-1,12 % vs. -0,79 % ; arvioitu ero hoidossa: -0,33, 95 % LV -0,47, -0,18). Potilaista merkitsevästi useampi saavutti alle 7 % HbA1c-tason liraglutidilla kuin eksenatidilla (54,2 % vs. 43,4 % ). Kun potilaita vaihtoi eksenatidi-hoidosta liraglutidihoitoon 26 hoitoviikon jälkeen, heidän HbA1c-tasonsa laski tilastollisesti merkitsevästi lisää (-0,32 % , 95 % LV: -0,41 − -0,24) arvioitaessa sitä viikolla 40, mutta virallista verrokkiryhmää ei ollut. 26 viikon aikana 235:llä liraglutidia käyttävällä potilaalla esiintyi 12 vakavaa tapahtumaa (5,1 % ), kun taas eksenatidia käyttäneillä 232:lla potilaalla oli 6 vakavaa haittatapahtumaa (2,6 % ). Haittatapahtumat eivät kohdentuneet yhdenmukaisesti tai kaavamaisesti tiettyyn elinjärjestelmäluokkaan.

Avoimessa tutkimuksessa liraglutidi 1,8 mg vs. liksisenatidi 20 mikrog

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin liraglutidi 1,8 mg ja liksisenatidi 20 mikrog -annosten tehoa 404 potilaalla, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiinihoidolla (keskimääräinen HbA1c 8,4 % ). Liraglutidi oli 26 viikon hoidon jälkeen liksisenatidia parempi alentamaan HbA1c-tasoa (-1,83 % vs- -1,21 % ). Potilaista merkitsevästi useampi saavutti alle 7 % HbA1c-tason liraglutidilla kuin liksisenatidilla (74,2 % vs. 45,5 % ), samoin kuin HbA1c-tavoitteen ≤ 6,5 % (54,6 % vs. 26,2 % ). Ruoansulatuselimistön haittavaikutuksia raportoitiin useammin liraglutidihoidossa (43,6 % vs. 37,1 % ).

Semaglutidi

Aloitusannos on 0,25 mg semaglutidia kerran viikossa. Neljän viikon kuluttua annos pitää suurentaa 0,5 mg:aan kerran viikossa. Kun annosta 0,5 mg kerran viikossa on käytetty vähintään 4 viikon ajan, annos voidaan suurentaa 1 mg:aan kerran viikossa glukoositasapainon parantamiseksi edelleen. Kun 1 mg:n viikkoannosta on käytetty vähintään 4 viikon ajan, annos voidaan suurentaa 2 mg:aan kerran viikossa glukoositasapainon parantamiseksi edelleen (myyntiluvan mukaan 2 mg:n annos on tarkoitettu otettavaksi 2 mg -valmisteesta, joka ei ole kaupan Suomessa). Tässä lisätietoaineistossa käsitellään kaikki suositellut annosvahvuudet. Semaglutidi 0,25 mg ei ole ylläpitoannos. Yli 2 mg:n viikkoannoksia ei suositella.

Annosta ei tarvitse säätää iän tai lievän tai keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan perusteella. 75-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on vain vähän kokemusta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden semaglutidihoidosta on vain vähän kokemusta. Semaglutidia ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

Kun semaglutidi lisätään käytössä olevaan sulfonyyliurealääkitykseen tai insuliiniin, sulfonyyliurea- tai insuliiniannoksen pienentämistä tulee harkita hypoglykemiariskin pienentämiseksi.

Kliininen teho

Kerran viikossa annettujen 0,5 mg:n ja 1 mg:n semaglutidiannosten tehoa glykeemisen tehon osalta arvioitiin viidessä satunnaistetussa, kontrolloidussa faasin 3a tutkimuksessa, joihin osallistui 7 215 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta (joista 4 107 sai semaglutidihoitoa) (SUSTAIN 1–5).

Kerran viikossa annetun 2 mg:n semaglutidin tehoa arvioitiin faasin 3b tutkimuksessa (SUSTAIN FORTE), jossa oli mukana 961 potilasta.

Lisäksi faasin 3b tutkimuksessa (SUSTAIN 7), jossa oli mukana 1 201 potilasta, kerran viikossa annettavien semaglutidi 0,5 mg ja 1 mg -valmisteiden tehoa verrattiin kerran viikossa annettaviin dulaglutidi 0,75 mg ja 1,5 mg -valmisteisiin.

Toisessa faasin 3b tutkimuksessa (SUSTAIN 9) arvioitiin SGLT2:n estäjähoidon lisänä annetun semaglutidin tehoa.

Lisäksi tehtiin faasin 3b tutkimus (SUSTAIN 11), jossa tutkittiin semaglutidin vaikutusta aspartinsuliiniin verrattuna sekä metformiinin että optimoidun glargininsuliinin (U100) lisänä.

SUSTAIN 1 – monoterapia, seuranta-aika 30 viikkoa

30 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 388 potilasta, joiden hoitotasapaino oli riittämätön ruokavaliolla ja liikunnalla, satunnaistettiin saamaan kerran viikossa semaglutidi 0,5 mg:aa tai 1 mg:aa tai lumelääkettä.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli sema (0,5 mg) ryhmässä 8,1, sema (1 mg) ryhmässä 8,1 ja lumeryhmässä 8,0.

30 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin sema (0,5 mg) -1,5 (ero lumelääkkeeseen nähden -1,4, 95 % LV -1,7, -1,1) vs. sema (1 mg) -1,6 (ero lumelääkkeeseen nähden -1,4, 95 % LV -1,7, -1,1) vs. lume 0.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti sema (0,5 mg) 74 % vs. sema (1 mg) 72 % vs. lume 25 % .

Tulokset osoittavat, että semaglutidi 0,5 mg ja 1 mg -hoidot saivat aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 30 hoitoviikon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna, kun taustahoitona oli ruokavalio ja liikunta.

SUSTAIN 2 – Semaglutidi vs. sitagliptiini, molemmat yhdistelmähoitona 1–2 suun kautta otettavan diabeteslääkkeen (metformiinin ja/tai tiatsolidiinidionien) kanssa, seuranta-aika 56 viikkoa

56 viikkoa kestäneessä, aktiivikontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 1 231 potilasta satunnaistettiin saamaan semaglutidi 0,5 mg:aa kerran viikossa, semaglutidi 1 mg:aa kerran viikossa tai sitagliptiinia 100 mg kerran päivässä. Kaikkia näitä käytettiin yhdessä metformiinin (94 % ) ja/tai tiatsolidiinidionien (6 % ) kanssa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli sema (0,5 mg) ryhmässä 8,0, sema (1 mg) ryhmässä 8,0 ja sitagliptiini (100 mg) ryhmässä 8,2.

56 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin sema (0,5 mg) -1,3 (ero sitagliptiiniin nähden -0,8, 95 % LV -0,9, -0,6) vs. sema (1 mg) -1,6 (ero sitagliptiiniin nähden -1,1, 95 % LV -1,2, -0,9) vs. sita -0,5.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti sema (0,5 mg) 69 % vs. sema (1 mg) 78 % , vs. lume 36 % .

Tulokset osoittavat, että semaglutidi 0,5 mg ja 1 mg -hoidot saivat aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 56 hoitoviikon jälkeen sitagliptiini 100 mg -annostukseen verrattuna, kun taustahoitona oli metformiini ja/tai tiatsolidiinidioni.

SUSTAIN 7 – Semaglutidi vs. dulaglutidi, molemmat yhdistelmähoitona metformiinin kanssa, seuranta-aika 40 viikkoa

40 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa 1 201 metformiinia saavaa potilasta satunnaistettiin 1:1:1:1 saamaan semaglutidia 0,5 mg, dulaglutidia 0,75 mg, semaglutidia 1 mg tai dulaglutidia 1,5 mg kerran viikossa. Tutkimuksessa verrattiin semaglutidin 0,5 mg:n annosta dulaglutidin 0,75 mg:n annokseen ja semaglutidin 1 mg:n annosta dulaglutidin 1,5 mg:n annokseen.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli sema (0,5 mg) ryhmässä 8,3, sema (1 mg) ryhmässä 8,2, dulaglutidi (0,75 mg) ryhmässä 8,2 ja dulaglutidi (1,5 mg) ryhmässä 8,2.

40 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin sema (0,5 mg) -1,5 (ero 0,75 mg dulaglutidiin nähden -0,4, 95 % LV -0,6, -0,2) vs. sema (1 mg) -1,8 (ero 1,5 mg dulaglutidiin nähden -0,4, 95 % LV -0,6, -0,3) vs. dula (0,75 mg) -1,1 vs. dula (1,5 mg) -1,4.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti sema (0,5 mg) 68 % vs. sema (1 mg) 79 % , vs. dula (0,75 mg) 52 % vs. dula (1,5 mg) 67 % .

Tulokset osoittavat, että semaglutidi 0,5 mg -hoito sai aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 40 hoitoviikon jälkeen dulaglutidi 0,75 mg -annostukseen verrattuna ja semaglutidi 1 mg -hoito sai aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 40 hoitoviikon jälkeen dulaglutidi 1,5 mg -annostukseen verrattuna, kun taustahoitona oli metformiini.

SUSTAIN 3 – Semaglutidi vs. hitaasti vapautuva eksenatidi, molemmat yhdistelmähoitona metformiinin tai metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa, seuranta-aika 56 viikkoa

56 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa 813 potilasta, jotka saivat pelkkää metformiinia (49 % ), metformiinia ja sulfonyyliureaa (45 % ) tai muuta hoitoa (6 % ) satunnaistettiin saamaan 1 mg semaglutidia tai 2 mg hitaasti vapautuvaa eksenatidia kerran viikossa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli sema (1 mg) ryhmässä 8,4 ja hitaasti vapautuva eksenatidi (2 mg) ryhmässä 8,3.

56 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin sema (1 mg) -1,5 (ero eksenatidiin nähden -0,6, 95 % LV -0,8, -0,4) vs. ekse (2 mg) -0,9.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti sema (1 mg) 67 % , vs. ekse (2 mg) 40 % .

Tulokset osoittavat, että semaglutidi 1 mg -hoito sai aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 56 hoitoviikon jälkeen hitaasti vapautuvaan eksenatidi 2 mg kerran viikossa -annostukseen verrattuna, kun taustahoitona oli metformiini yksin tai metformiini ja sulfonyyliurea yhdessä.

SUSTAIN 4 – Semaglutidi vs. glargininsuliini, molemmat yhdistelmähoitona 1–2 suun kautta otettavan diabeteslääkkeen (metformiini tai metformiini ja sulfonyyliurea) kanssa, seuranta-aika 30 viikkoa

30 viikkoa kestäneessä avoimessa vertailututkimuksessa 1 089 potilasta satunnaistettiin saamaan semaglutidia 0,5 mg kerran viikossa, semaglutidia 1 mg kerran viikossa tai glargininsuliinia kerran päivässä. Potilaiden taustahoitona oli metformiini (48 % ) tai metformiini ja sulfonyyliurea (51 % ).

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli sema (0,5 mg) ryhmässä 8,1, sema (1 mg) ryhmässä 8,2 ja glargininsuliiniryhmässä 8,1.

30 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin sema (0,5 mg) -1,2 (ero glargininsuliiniin nähden -0,4, 95 % LV -0,5, -0,2) vs. sema (1 mg) -1,6 (ero glargininsuliiniin nähden -0,8, 95 % LV -1,0, -0,7) vs. glargin -0,8.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti sema (0,5 mg) 57 % , vs. sema (1 mg) 73 % vs. glargin 38 % .

Tulokset osoittavat, että semaglutidi 0,5 mg ja 1 mg -hoidot saivat aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 30 hoitoviikon jälkeen glargininsuliiniin verrattuna, kun taustahoitona oli metformiini yksin tai metformiini ja sulfonyyliurea yhdessä.

SUSTAIN 5 – Semaglutidi vs. lumelääke, molemmat yhdistelmähoitona perusinsuliinin kanssa, seuranta-aika 30 viikkoa

30 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 397 potilasta, joiden hoitotasapaino oli riittämätön perusinsuliinilla joko yksin tai metformiiniin yhdistettynä, satunnaistettiin saamaan kerran viikossa 0,5 mg tai 1 mg semaglutidia tai lumelääkettä.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli sema (0,5 mg) ryhmässä 8,4, sema (1 mg) ryhmässä 8,3 ja lumeryhmässä 8,4.

30 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin sema (0,5 mg) -1,4 (ero lumelääkkeeseen nähden -1,4, 95 % LV -1,6, -1,1) vs. sema (1 mg) -1,8 (ero lumelääkkeeseen nähden -1,8, 95 % LV -2,0, -1,5) vs. lume -0,1.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti sema (0,5 mg) 61 % , vs. sema (1 mg) 79 % vs. lume 11 % .

Tulokset osoittavat, että semaglutidi 0,5 mg ja 1 mg -hoidot saivat aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 30 hoitoviikon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna, kun taustahoitona oli perusinsuliini joko yksin tai metformiiniin yhdistettynä.

SUSTAIN FORTE – Semaglutidi 2 mg vs. semaglutidi 1 mg, seuranta-aika 40 viikkoa

40 viikon pituisessa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 961 potilasta, joiden sairaus oli riittämättömästi hallinnassa metformiinilla yhdessä sulfonyyliurean kanssa tai ilman sitä, satunnaistettiin saamaan semaglutidi 2 mg:aa kerran viikossa tai semaglutidi 1 mg:aa kerran viikossa.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli sema (1 mg) ryhmässä 8,8 ja sema (2 mg) ryhmässä 8,9.

40 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin sema (1 mg) -1,9 vs. sema (2 mg) -2,2 (ero semaglutidi 1 mg:aan nähden -0,2, 95 % LV -0,4, -0,1).

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti sema (1 mg) 58 % , vs. sema (2 mg) 68 % .

Tulokset osoittavat, että semaglutidi 2 mg -hoito sai aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 40 hoitoviikon jälkeen semaglutidi 1 mg -annostukseen verrattuna, kun taustahoitona oli metformiini yhdessä sulfonyyliurean kanssa tai ilman sitä.

SUSTAIN 9 – Semaglutidi vs. lumelääke SGLT2:n estäjän ± metformiinin tai sulfonyyliurean lisänä, seuranta-aika 30 viikkoa

30 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa 302 potilasta, joiden hoitotasapaino oli riittämätön SGLT2:n estäjällä joko yksin tai metformiiniin tai sulfonyyliureaan yhdistettynä, satunnaistettiin saamaan semaglutidi 1 mg:aa kerran viikossa tai lumelääkettä.

Lähtötilanteen HbA1c-keskitaso oli sema (1 mg) ryhmässä 8,0 ja lumeryhmässä 8,1.

30 viikon seuranta-aikana HbA1c-taso pieneni keskimäärin sema (1 mg) -1,5 (ero lumelääkkeeseen nähden -1,4, 95 % LV -1,6, -1,2) vs. lume -0,1.

HbA1c-tavoitetason < 7,0 % saavutti sema (1 mg) 78,7 % , vs. lume 18,7 % .

Tulokset osoittavat, että semaglutidi 1 mg -hoito sai aikaan suuremman HbA1c-tason pienentymisen 30 hoitoviikon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna, kun taustahoitona oli SGLT2:n estäjä joko yksin tai metformiiniin tai sulfonyyliureaan yhdistettynä.

SUSTAIN-11 – Semaglutidi vs. aspartinsuliini glargininsuliinin + metformiinin lisänä, seuranta-aika 52 viikkoa

52 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa 1 748 tutkittavaa, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön 12 viikon pituisen alkuseurantajakson aikana glargininsuliinilla ja metformiinilla, satunnaistettiin 1:1 saamaan joko semaglutidia kerran viikossa (0,5 mg tai 1,0 mg) tai aspartinsuliinia kolme kertaa vuorokaudessa. Tutkimukseen osallistuneella populaatiolla oli ollut diabetes keskimäärin 13,4 vuotta ja HbA1c-keskitaso oli 8,6 % ja HbA1c-tavoite 6,5–7,5 % .

Hoito semaglutidilla johti HbA1c-tason pienentymiseen viikolla 52 (-1,5 % semaglutidilla vs. -1,2 % aspartinsuliinilla), kun taustahoitona oli glargininsuliini ja metformiini.Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Vakavien hypoglykemiatapausten määrä molemmissa hoitoryhmissä oli pieni (4 tapausta semaglutidilla ja 7 tapausta aspartinsuliinilla).

Yhdistelmähoito pelkän sulfonyyliurean kanssa, seuranta-aika 30 viikkoa

SUSTAIN 6 -tutkimuksessa 123 potilasta sai lähtötilanteessa pelkkää sulfonyyliureaa. HbA1c oli lähtötilanteessa 8,2 % semaglutidin 0,5 mg:n annosta saaneilla, 8,4 % semaglutidin 1 mg:n annosta saaneilla ja 8,4 % lumelääkettä saaneilla potilailla.

Viikolla 30 HbA1c-tason muutos oli -1,6 % semaglutidin 0,5 mg:n annosta saaneilla, -1,5 % semaglutidin 1 mg:n annosta saaneilla ja 0,1 % lumelääkettä saaneilla potilailla, kun taustahoitona oli sulfonyyliurea. Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Yhdistelmähoito sekoiteinsuliinin (± 1–2 suun kautta otettavan diabeteslääkkeen) kanssa, seuranta-aika 30 viikkoa

SUSTAIN 6 -tutkimuksessa 867 potilasta sai lähtötilanteessa sekoiteinsuliinia (yksin tai yhdessä suun kautta otettavan/ien diabeteslääkkeen/iden kanssa). HbA1c oli lähtötilanteessa 8,8 % semaglutidin 0,5 mg:n annosta saaneilla, 8,9 % semaglutidin 1 mg:n annosta saaneilla ja 8,9 % lumelääkettä saaneilla potilailla.

Viikolla 30 HbA1c-tason muutos oli -1,3 % semaglutidin 0,5 mg:n annosta saaneilla, -1,8 % semaglutidin 1 mg:n annosta saaneilla ja -0,4 % lumelääkettä saaneilla potilailla, kun taustahoitona oli sekoiteinsuliini (yksin tai yhdessä suun kautta otettavan/ien diabeteslääkkeen/iden kanssa). Luottamusvälejä ei ilmoitettu.

Yhteenvetona:

Lumelääkkeeseen ja vaikuttavaan vertailuvalmisteeseen (sitagliptiini, glargininsuliini, hitaasti vapautuva eksenatidi ja dulaglutidi) verrattuna semaglutidihoidon todettiin pienentävän HbA1c-tasoa pitkäkestoisesti, tilastollisesti paremmin ja kliinisesti merkittävässä määrin jopa 2 vuoden ajan. Ikä, sukupuoli, rotu, etninen tausta, lähtötason painoindeksi (BMI), lähtötason paino (kg), diabeteksen kesto ja munuaisten vajaatoiminnan vaikeusaste eivät vaikuttaneet semaglutidin tehoon.

Kirjallisuutta

  1. Valmisteyhteenvedot Duodecim Lääketietokannasta.