Hollantilaisessa Liemin ja kumppaneiden tekemässä satunnaistetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (Pro-TWIN) «Liem S, Schuit E, Hegeman M ym. Cervical pessaries...»1 selvitettiin Arabin-pessaarin tehoa ennenaikaisen synnytyksen estossa valikoimattomissa monisikiöraskauksissa. Tutkimuksessa oli mukana 40 hollantilaista sairaalaa, ja tutkimukseen osallistui vuosina 2009–2012 yhteensä 813 naista raskausviikoilla 12–20. Tutkimukseen osallistuneista 403 naista satunnaistui pessaari- ja 410 kontrolliryhmään. Ryhmistä jäi pois 2 ja 3 odottajaa, tässä järjestyksessä, seuranta-aikana jättäen pessaariryhmään 401 ja kontrolliryhmään 407 naista. Poissulkukriteereitä olivat sikiön merkittävä poikkeavuus, kohdunsisäinen kuolema, TTTS ja etinen istukka.
Kohdunkaulan pituus arvioitiin obstetrikon tai sonograferin toimesta raskausviikoilla 16–22 joko ennen tai jälkeen satunnaistamisen. Pessaariryhmään satunnaistetuille pessaari asetettiin raskausviikoilla 16–20 ja poistettiin raskausviikolla 36 tai aiemmin, mikäli todettiin ennenaikainen lapsivedenmeno, aktiivinen vuoto emättimestä, merkkejä ennenaikaisesta synnytyksestä tai potilaan pessaarista kokema vaikea epämukavuus. Molempien ryhmien potilaita seurattiin muutoin kansallisen monisikiöraskauksia koskevan hoitosuosituksen mukaisesti.
Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli huono perinataalilopputulema (yksi tai useampi haittatapahtuma, joiksi luettiin sikiön kohdunsisäinen kuolema, vastasyntyneen ≥ gr 2 pahempi PVL, ≥ gr 2 RDS, BPD, ≥ gr 2 IVH, NEC, sepsis tai neonataalikuolema). Toissijaiset lopputulosmuuttujat olivat aika synnytykseen, ennenaikainen syntymä ennen raskausviikkoa 32 ja 37, hoitopäivät vastasyntyneiden teho-osastolla, äidin hoitopäivät prenataaliosastolla ennenaikaisuusuhan vuoksi ja äidin morbiditeetti.
Pessaari- ja kontrolliryhmien välillä ei valikoimattomassa aineistossa ollut eroa huonon perinataalilopputuleman yhdistelmämuuttujassa (13 vs. 14 %, RR 0,98, 95 % luottamusväli 0,69–1,39). Myöskään toissijaisissa muuttujissa ei ryhmien välillä ollut eroa. Pessaari- ja kontrolliryhmissä synnytys tapahtui keskimäärin raskausviikolla 36,7 vs. 36,4 (RR 0,91; 95 % luottamusväli 0,76–1,09). Pessaariryhmässä emätineritteen lisääntymisestä raportoi 26 % potilaista, kontrolliryhmässä ei yksikään. Pessaari jouduttiin postamaan ennen suunniteltua jopa 46 %:lla potilaista, ja yleisin syy poistoon oli merkit ennenaikaisesta synnytyksestä. Tutkimuksessa tarkasteltiin erikseen alaryhmää, jolla kohdunkaulan mitta oli ultraäänellä arvioituna alle 25 persentiilin (38 mm). Potilailla, joilla oli lyhyt kohdunkaulakanava (< 38 mm), todettiin huono perinataalilopputulema harvemmin pessaari- (n = 78) kuin kontrolliryhmässä (n = 55) (12 vs. 29 %, RR 0,40; 95 % luottamusväli 0,19–0,83). Lyhyen kohdunkaulan omaavilla odottajilla myös raskauden kesto synnyttäessä oli pessaariryhmässä pidempi (36,4 vs. 35,0 raskausviikkoa, RR 0,49; 95 % luottamusväli 0,32–0,77). Naisilla, joiden kohdunkaula oli < 38 mm, oli pessaariryhmässä myös vähemmän alle 28 raskausviikon (4 vs. 16 %, RR 0,23; 95 % luottamusväli 0,06–0,87) ja alle 32 raskausviikon synnytyksiä (11 vs. 29 %, RR 0,49; 95 % luottamusväli 0,24–0,97).
Kommentti: Kohdunkaulan pituus oli mitattu joko ennen tai jälkeen satunnaistamisen eikä mittaustulosta ollut käytössä kaikilta potilailta; pessaariryhmässä kohdunkaula oli mitattu 81 %:lla ja kontrolliryhmässä 71 %:lla, eli merkittävältä osalta potilaita ei ollut ollenkaan tietoa kohdunkaulan pituudesta, joskaan tällä ei ollut herkkyysanalyysien perusteella vaikutusta tulokseen. Alle 25 persentiilin rajaukseen lyhyen kohdunkaulan suhteen päädyttiin, sillä potilaita, joilla kohdunkaula oli ≤ 25 mm, oli ainoastaan 1 %. Lyhyen kohdunkaulan kriteeri < 38 mm on varsin väljä, mikä saattaa aliarvioida pessaarin tehoa ennenaikaisuuden ehkäisyssä naisilla, joilla kohdunkaula on selvästi lyhyempi.
Nicolaideksen ja kumppanien satunnaistetutssa monikeskustutkimuksessa «Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC ym. Cervical p...»2, johon osallistui yhteensä 23 sairaalaa Euroopassa, Brasiliassa, Chilessä ja Kiinassa vuosina 2008–2011, selvitettiin pessaarin tehoa ennenaikaisen synnytyksen estossa pelkkään seurantaan verrattuna valikoimattomissa kaksosraskauksissa. Yhteensä 1 180 naista osallistui tutkimukseen rutiinimaisen ultraääniseulonnan yhteydessä raskausviikoilla 20–24. Sekä pessaari- että seurantaryhmään satunnaistui 590 naista. Poissulkukriteereitä olivat < 16 vuoden ikä, sikiökuolema, merkittävä sikiöpoikkeavuus, vaikea TTTS tai sIUGR, tukilanka nykyraskaudessa, kipeät säännölliset supistukset tai lapsivedenmeno ennen satunnaistamista. Satunnaistamisen yhteydessä kohdunkaulan pituus mitattiin ultraäänitutkimuksella ja vaginasta otettiin viljelynäyte. Mikäli ennen pessaarin asennusta todettiin infektion merkkejä, aloitettiin tarkoituksenmukainen antibioottihoito, ja pessaarin asennusta lykättiin, kunnes infektio oli väistynyt. Seurantakäynnit sikiön hyvinvoinnin ja kohdunkaulan pituuden arvioimiseksi järjestettiin molemmissa ryhmissä 4 viikon välein raskausviikolle 34 saakka. Pessaari poistettiin raskausviikolla 37 tai aiemmin, mikäli ilmeni lääketieteellinen syy synnytyksen käynnistämiselle tai elektiiviselle keisarileikkaukselle: synnytyksen käynnistymiseen liittyviä ennenaikaisia supistuksia tokolyysistä huolimatta, aktiivista veristä vuotoa ja ennenaikainen lapsivedenmeno tai mikäli potilas pyysi pessaarin poistoa epämukavuuden vuoksi.
Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli spontaani synnytys ennen raskausviikkoa 34. Toissijaisia lopputulosmuuttujia olivat syntymäpaino, perinataalimortaliteetti, merkittävä vastasyntyneen haittatapahtuma ennen kotiutumista, vastasyntyneen vaatima erityishoito ja pessaariin liittyvä äidin merkittävä haittatapahtuma.
Alle 34 raskausviikon spontaanien synnytysten esiintyvyydessä ei ollut eroa pessaari- ja kontrolliryhmien välillä (13,6 vs. 12,9 %, RR 1,05; 95 % luottamusväli 0,79–1,41). Myöskään syntymäpainossa (2 331 vs. 2 353 g) ei ollut eroa, ei myöskään perinataalikuolleisuudessa raskaustasolla (3,4 vs. 3,7 %, RR 0,91; 95 % luottamusväli 0,50–1,65), vastasyntyneen haittatapahtumissa (15,2 vs. 11,9 %, RR 1,28; 95 % luottamusväli 0,95–1,7) tai vastasyntyneen erityishoidon tarpeessa (23,7 vs. 21,9 %, RR 1,08; 95 % luottamusväli 0,87–1,33). Tutkimuksessa tehtiin myös erillinen alaryhmäanalyysi sen mukaan, oliko kohdunkaulan pituus satunnaistettaessa ≤ 25 mm vai > 25 mm. Naisilla, joilla todettiin ≤ 25 mm kohdunkaula, ei havaittu ryhmien välillä eroa spontaanien synnytysten määrässä ennen 34 raskausviikkoa (31,1 pessaari- vs. 25,9 % seurantaryhmässä, RR 1,20; 95 % luottamusväli 0,78–1,84). Myöskään < 2 500 g tai < 1 500 g syntymäpainoisten osuudessa, vastasyntyneen haittatapahtumissa tai erityishoidon tarpeessa ei ollut eroa ryhmien välillä.
Kommentti: Tämä on potilasaineistoltaan suurin aiheesta tehty prospektiivinen satunnaistettu tutkimus. Pessaareja asensi kuitenkin suuri määrä lääkäreitä, eikä pessaarin asettamiseen ollut annettu valvottua ohjausta. Pessaarin mahdollisen väärän asettamisen vaikutusta pessaarin ennenaikaista synnytystä estävään tehoon ei näin ollen voitu sulkea pois.
Espanjalaisessa vuosina 2011–2014 tehdyssä prospektiivisessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa «Goya M, de la Calle M, Pratcorona L ym. Cervical p...»3 arvioitiin pessaarin tehoa ennenaikaisen synnytyksen estossa kaksosraskauksissa oireettomilla naisilla, joilla oli todettu lyhyt kohdunkaula. Kohdunkaulan pituus arvioitiin rutiiniultraäänitutkimuksen yhteydessä 2 287 naiselta, joista 154 naisella (6,7 % tutkituista) todettiin kohdunkaulan pituus ≤ 25 mm. Näistä 137 osallistui tutkimukseen ja satunnaistettiin joko pessaari- (n = 68) tai seurantaryhmään (n = 66). Poissulkukriteerit olivat merkittävä sikiön poikkeavuus, kipeät ja säännölliset supistukset, aktiivinen vuoto emättimestä, lapsivedenmeno, etinen istukka, aiempi kohdunkaulan konisaatio tai tukilanka nykyraskaudessa. Kaikilta potilailta otettiin vaginasta viljelynäyte 22. raskausviikolla, ja mikäli infektio todettiin, pessaarin asennusta lykättiin viikolla ja annettiin tarkoituksenmukainen antibiottihoito. Kaikki tutkimukseen osallistuvat kävivät 4 viikon välein seurantakäynneillä, joiden yhteydessä tarkistettiin sikiön hyvinvointi, kartoitettiin odottajan tyytyväisyys pessaarin asennukseen kyselylomakkeella, otettiin vaginasta viljelynäyte ja arvioitiin kohdunkaulan pituus transvaginaalisella ultraäänitutkimuksella. Pessaari poistettiin suunnitellusti raskausviikolla 37 tai aiemmin, mikäli esiintyi verenvuotoa, säännöllisiä supistuksia tokolyysistä huolimatta tai merkittävää potilaan epämukavuutta. Mikäli pessaarin asettamisen jälkeen tapahtui ennenaikainen lapsivedenmeno, potilaita seurattiin sairaalassa ilman pessaarin poistoa, mikäli merkkejä korioamnioniitista ei ollut.
Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli spontaani ennenaikainen synnytys ennen 34. raskausviikkoa. Toissijaisia lopputulosmuuttujia olivat syntymäpaino, vastasyntyneen morbiditeetti (IVH, RDS, keskosuuteen liittyvä retinopatia, NEC, sepsis, vastasyntyneen tarvitsema erityishoito), äidin merkittävä haittatapahtuma, ennenaikainen synnytys ennen 37. ja ennen 28. raskausviikkoa, PPROM ennen 34. raskausviikkoa, korioamnioniitti, sairaalahoito ennenaikaisuusuhan vuoksi ja vaginan infektioiden esiintyvyys.
Pessaari vähensi ennen raskausviikkoa 34 tapahtuvan spontaanin ennenaikaisen synnytyksen todennäköisyyttä pelkkään seurantaan verrattuna (16,2 vs. 39,4 %, RR 0,41; 95 % luottamusväli 0,22–0,76, P = 0,003). Ennen 28. raskausviikkoa (5,9 vs. 13,6 %, RR 0,43; 95 % luottamusväli 0,14–1,33) tai ennen 37. raskausviikkoa (69,1 vs. 72,2 %, RR 0,95; 95 % luottamusväli 0,76–1,18) tapahtuvissa synnytyksissä ei ollut eroa ryhmien välillä. Lisääntynyttä emätineritystä raportoitiin pessaariryhmässä merkittävästi useammin (100 vs. 53,0 %, P = 0,01). Pessaariryhmässä alle 2 500 g painoisena syntyneitä oli vähemmän (34,6 vs. 37,7 %, RR 0,72; 95 % luottamusväli 0,54–0,97, P = 0,01), mutta vastasyntyneen sairastavuudessa ei ollut eroa (mikä tahansa haittatapahtuma 5,9 vs. 9,1 %, RR 0,64; 95 % luottamusväli 0,27–1,50). Pessaarin asentoa jouduttiin korjaamaan 16,2 %:lla ja 2,9 % tarvitsi uudelleenasettamisen.
Kommentti: Muista pessaarin tehoa selvittäneistä tutkimuksista poiketen pessaaria ei automaattisesti poistettu lapsivedenmenon yhteydessä, eikä korioamnioniitin esiintyvyydessä kuitenkaan ollut eroa seurantaryhmään verrattuna. Pessaarin oikeaan asettumiseen, sen paikallaan pysymiseen raskauden kuluessa ja kohdunkaulan pituuden asianmukaiseen mittaamiseen pessaarin paikallaollessa kiinnitettiin erityistä huomiota. Pessaarin asentoa korjattiiin tai se vaihdettiin kontrollikäyntien yhteydessä merkittävällä osalla potilaista (19,1 %). Näillä seikoilla on saattanut olla merkitystä pessaarista saatuun hyötyyn ennenaikaisen synnytyksen estossa kyseisessä tutkimuksessa.
Saccone ja kumppanit tekivät meta-analyysin «Saccone G, Ciardulli A, Xodo S ym. Cervical pessar...»4 pessaarin tehosta ennenaikaisen synnytyksen estossa monisikiöraskauksissa, joissa odottajalla oli todettu olevan lyhentynyt kohdunkaula. Analyysiin kelpuutettiin 3 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta «Liem S, Schuit E, Hegeman M ym. Cervical pessaries...»1, «Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC ym. Cervical p...»2, «Goya M, de la Calle M, Pratcorona L ym. Cervical p...»3, joista mukaan analyysiin otettiin vain ne naiset, joiden kohdunkaula oli todettu lyhentyneeksi raskausviikoilla 16–24 (n = 481). Näistä 252:lle (52 %) naiselle asetettiin pessaari, ja 229 (48 %) naista muodosti kontrolliryhmän. 1 tutkimuksessa «Liem S, Schuit E, Hegeman M ym. Cervical pessaries...»1 oli huomioitu kaikki ennenaikaiset synnytykset, kun 2 tutkimuksessa «Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC ym. Cervical p...»2, «Goya M, de la Calle M, Pratcorona L ym. Cervical p...»3 raportoitiin nimenomaan spontaanit ennenaikaiset synnytykset.
Meta-analyysin mukaan pessaari ei vähentänyt ennen 37. raskausviikkoa (RR 1,01; 95 % luottamusväli 0,85–1,20), ennen 34. raskausviikkoa (RR 0,72; 95 % luottamusväli 0,25–2,06) eikä ennen 28. raskausviikkoa (RR 0,93; 95 % luottamusväli 0,23–3,71) tapahtuneita spontaaneja ennenaikaisia synnytyksiä (2 tutkimusta, n = 348). Myöskään neonataalikuolleisuudessa (RR 0,68; 95 % luottamusväli 0,27–1,70) tai perinataalikuolleisuudessa (RR 0,62; 95 % luottamusväli 0,12–3,31) ei ollut eroa pessaari- ja kontrolliryhmien välillä (3 tutkimusta, n = 481).
Kommentti: Vaikka kaikissa 3:ssa meta-analyysiin kelpuutetussa tutkimuksessa oli ilmoitettu aiemmin ennenaikaisesti synnyttäneiden osuus, alaryhmäanalyyseja aiemman ennenaikaisen synnytyksen perusteella ei ollut tehty missään tutkimuksista eikä näin ollen myöskään meta-analyysissa. Meta-analyysi ei siis vastaa kysymykseen, onko pessaarista mahdollisesti hyötyä naisille, joilla on lyhyt kohdunkaula ja aiempi ennenaikainen synnytys.