Avoimen soikean aukon (patent foramen ovale, PFO) katetrisulkua on verrattu antitromboottiseen hoitoon salasyntyisen aivoinfarktin sekundaarisessa ehkäisyssä 3 aiemmassa satunnaistetussa tutkimuksessa CLOSURE I «Furlan AJ, Reisman M, Massaro J ym. Closure or med...»1, PC-Trial «Meier B, Kalesan B, Mattle HP ym. Percutaneous clo...»2, RESPECT «Carroll JD, Saver JL, Thaler DE ym. Closure of pat...»3 sekä 3 tuoreemmassa tutkimuksessa REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent For...»4, CLOSE «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen ...»5 ja DEFENSE-PFO «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and...»6. RESPECT-tutkimuksesta julkaistiin lisäksi aiemmin suunnitellun jatkoseurannan tulokset «Saver JL, Carroll JD, Thaler DE ym. Long-Term Outc...»7. Taulukossa «Satunnaistettujen avoimen soikean aukon sulkututkimusten keskeiset tiedot....»1 esitetään tutkimusten keskeiset piirteet ja tulokset.
Tutkimuksissa käytettiin useita erilaisia sulkulaitteita, joista osa ei ole enää markkinoilla. Tutkimukset erosivat toisistaan lisäksi muun muassa sisäänottokriteereiden, seuranta-ajan, interventio- ja vertailuryhmän lääkehoidon, sulkutoimenpiteen onnistumisen sekä ensisijaisen päätetapahtuman määrittelyn suhteen. Kaikissa muissa paitsi DEFENSE-PFO-tutkimuksessa «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and...»6 potilaiden yläikärajana oli ≤ 60 vuotta. Kaikista tutkimuksista raportoitiin hoitoaikeen mukaiset tulokset. Tuoreimmissa tutkimuksissa REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent For...»4, CLOSE «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen ...»5, DEFENSE-PFO «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and...»6, RESPECT-jatko-osa «Saver JL, Carroll JD, Thaler DE ym. Long-Term Outc...»7 sisäänottokriteereinä vaadittiin joko kliininen tai kuvantamisessa todettu aivoinfarkti, kun taas kuvantamiseen liittyvät kriteerit olivat heterogeenisemmät kahdessa varhaisessa tutkimuksessa «Furlan AJ, Reisman M, Massaro J ym. Closure or med...»1, «Meier B, Kalesan B, Mattle HP ym. Percutaneous clo...»2, joihin hyväksyttiin myös TIA-potilaita. Viimeisin tutkimus, DEFENSE-PFO «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and...»6 suoritettiin Koreassa 2 keskuksessa, ja se lopetettiin ennenaikaisesti CLOSE-tutkimuksen «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen ...»5 tulosten tultua julki. REDUCE-tutkimukseen «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent For...»4 osallistui myös suomalaisia potilaita.
3 varhaisemmassa tutkimuksessa CLOSURE I «Furlan AJ, Reisman M, Massaro J ym. Closure or med...»1, PC-Trial «Meier B, Kalesan B, Mattle HP ym. Percutaneous clo...»2 ja RESPECT «Carroll JD, Saver JL, Thaler DE ym. Closure of pat...»3 tilastollista eroa ei havaittu ensisijaisen päätetapahtuman suhteen vertailuryhmissä. 3 viimeisimmässä loppuun saatetussa tutkimuksessa REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent For...»4, CLOSE «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen ...»5, RESPECT-jatko-osa «Saver JL, Carroll JD, Thaler DE ym. Long-Term Outc...»7 kussakin puolestaan havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero lääkehoitoryhmän ja avoimen soikean aukon katetrisulkuryhmän välillä.
Vakavien haittatapahtumien esiintyminen ei tutkimuksissa eronnut tilastollisesti lääkehoito- ja toimenpideryhmän välillä. Itse toimenpiteeseen liittyviä haittatapahtumia ilmeni verrattain vähän kaikissa tutkimuksissa. Uutta eteisvärinää ilmeni useammin interventioryhmässä kaikissa tutkimuksissa.
Meta-analyysi, jossa yhdistettiin kaikkien edellä mainittujen 6 tutkimuksen tiedot (n = 3 560), totesi uusivan aivohalvauksen riskin pienemmäksi PFO:n sulkuryhmässä lääkehoitoryhmään verrattuna (suhteellinen riski 0,36, 95 % luottamusväli 0,17–0,79) «Turc G, Calvet D, Guérin P ym. Closure, Anticoagul...»8. Alaryhmissä PFO:n sulkutoimenpiteen efekti havaittiin tilastollisesti merkitseväksi vain potilailla, joiden PFO:ssa todettiin anatomisia suuren riskin piirteitä, kuten eteisväliseinän pullistuma tai suuri oikea-vasen-oikovirtaus: suhteellinen riski 0,27 (95 % luottamusväli 0,11–0,70) vs. 0,80 (95 % luottamusväli 0,43–1,47). Meta-analyysissä vakavia toimenpidekomplikaatioita ilmeni keskimäärin 2,4 %:lla (95 % luottamusväli 1,03–4,25 %). Uusi eteisvärinä todettiin useammin toimenpideryhmässä kuin lääkehoitoryhmässä (suhteellinen riski 4,33, 95 % luottamusväli 2,37–7,89).
1 meta-analyysin tutkimuksista «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen ...»5 sisälsi alaryhmän (353 potilasta), jossa PFO:n sulkua vertailtiin antikoagulaatiohoitoon (ei merkitsevää eroa aivohalvauksen uusimisriskissä). 2 tutkimusta CLOSE «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen ...»5 ja REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent For...»4 kykeni tarjoilemaan alaryhmän PFO:n sulun ja verihiutale-estolääkityksen vertailuun (1 137 potilasta), jossa PFO:n sulkuun liittyi pienempi uusivan aivohalvauksen riski (vaarasuhde 0,18, 95 % luottamusväli 0,05–0,63). Meta-analyysiin sisällytettiin myös antikoagulaatiohoidon vertailu verihiutale-estoon yhdistämällä kahden varhaisen tutkimuksen «Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR ym. Effect of medi...»9, «Shariat A, Yaghoubi E, Farazdaghi M ym. Comparison...»10 sekä CLOSE-tutkimuksen «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen ...»5 tiedot, mutta potilaiden ja päätetapahtumien määrä oli vähäinen, eivätkä tutkijat havainneet tilastollista eroa näiden hoitomuotojen välillä.
Meta-analyysin kirjoittajat laskivat 1 vuoden NNT-luvuksi 131 (ts. PFO:n sulkuja olisi tehtävä 131, jotta estettäisiin vuoden aikana 1 uusiva aivohalvaus).
Tulkinta:Avoimen soikean aukon katetrisulusta on hyötyä salasyntyisen aivoinfarktin jälkeisessä sekundaarisessa ehkäisyssä huolellisesti neurologin ja kardiologin tekemänä yhteistyönä erityisesti valikoiduilla potilailla, joilla on suuren riskin anatomisia piirteitä (vähintään kohtalainen oikovirtaus oikealta vasemmalle tai eteisväliseinän aneurysmaattinen pullistuma). Toimenpide on verrattain turvallinen, mutta siihen liittyy suurentunut uuden eteisvärinän vaara.
Yleiset kommentit
Hyvin valikoiduilla potilailla, joilla avoimen soikean aukon kausaalisuus aivoinfarktin aiheuttajana on arvioitu todennäköiseksi, avoimen soikean aukon katetrisulkua tulee harkita. Potilailla tulee todentaa kattavien tutkimusten jälkeen salasyntyinen emboliseksi sopiva infarkti. Seuraavat tekijät puoltavat myös sulkutoimenpidettä: nuori ikä, vähän perinteisiä verisuoniriskitekijöitä, edeltävä alaraajan laskimotrombi tai keuhkoembolia, hyytymishäiriö ja uusiva aivoinfarkti ilman muuta syytä. Lisäksi on huomioitava edellä mainitut korkeamman riskin anatomiset piirteet: kookas soikea aukko tai merkittävä oikovirtaus ja eteisväliseinän aneurysmaattinen pullistuma. Myös muita tekijöitä, kuten potilaan ammatti (esim. sukeltaja, lentäjä), voidaan huomioida hoitopäätöstä tehtäessä. Avoimen soikean aukon kausaalisuudessa on edelleen epävarmuustekijöitä, ja ns. ROPE-pisteytys voi auttaa tämän määrittelyssä «Thaler DE, Ruthazer R, Weimar C ym. Recurrent stro...»11. Huomioitavaa on, että TIA:n saaneita potilaita äskettäinen tutkimusnäyttö ei koske, ja että merkittävä osa uusimmissa tutkimuksissa raportoiduista uusivista aivoinfarkteista oli lieväoireisia ja seuranta-ajat verrattain lyhyitä. NNT-luku on korkea, mutta toisaalta nuorten potilaiden odotettu elinikä on pitkä. Toimenpiteeseen liittyy kohonnut eteisvärinän vaara, eikä ole toistaiseksi tietoa, säilyykö tämä alttius pitempään, ja edellyttääkö se määräaikaista tai pysyvää antikoagulaatiohoitoa. Tutkimuksissa ei tehty systemaattista pitempikestoista sydämen rytmin seurantaa. Iäkkäämpien (yli 60-vuotiaat) potilaiden avoimen soikean aukon katetrisulun hyödyllisyydestä ei ole tutkimustietoa, joten tässä ikäryhmässä tulee noudattaa erityistä harkintaa tätä hoitoa pohdittaessa ja on muistettava, että esimerkiksi piilevän eteisvärinän todennäköisyys aivoinfarktin aiheuttajana nousee merkittävästi iän myötä.
CLOSURE I «Furlan AJ, Reisman M, Massaro J ym. Closure or med...»1 | PC-Trial «Meier B, Kalesan B, Mattle HP ym. Percutaneous clo...»2 | RESPECT (jatko-osa) «Saver JL, Carroll JD, Thaler DE ym. Long-Term Outc...»7 | REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent For...»4 | CLOSE† «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen ...»5 | DEFENSE-PFO «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and...»6 | |
---|---|---|---|---|---|---|
*Määritelmä vaihteli tutkimuksittain † Taulukossa on annettu luvut verihiutale-estäjälle ja avoimen soikean aukon sulkuun satunnaistetuille ryhmille. Tutkimuksessa oli mukana myös antikoagulaatiohoitoa verihiutale-estäjähoitoon vertaileva haara, jossa ei saatu tilastollisia eroja ryhmien välille. |
||||||
N, lääkehoito / interventio (ikä, keskiarvo) | 462/447 (45,7/46,3) | 210/204 (44,6/44,3) | 481/499 (46,2/45,7) | 223/441 (44,8/45,4) | 235/238 (43,8/42,9) | 60/60 (49/54) |
Seuranta-aika (v) | 2 | 4,1 | 5,9 | 3,2 (mediaani) | 5,3 | 2,8 (mediaani) |
Aivokuvantamisen piirteet | MK-negatiivisia: 23 % Lakunaarinen infarkti: 23 % TIA | Kuvantamispositiivinen aivoinfarkti, TIA, systeeminen embolisaatio | Kuvantamis-positiivinen aivoinfarkti | Kuvantamispositiivinen tai kliininen aivoinfarkti | Kuvantamispositiivinen aivoinfarkti | Kuvantamispositiivinen tai kliininen aivoinfarkti |
Eteisväliseinän pullistuma, lääkehoito vs. interventio | 35,7 vs. 37,6 % | 24,3 vs. 23,0 % | 35,3 vs. 36,1 % | EI RAPORTOITU vs. 20,4 % | 31,5 vs. 34,0 % | 13,3 vs. 8,3 % (hypermobiili septum 45,0 vs. 46,7 %) |
Suuren riskin soikea aukko* | 49,4 vs. 51,7 % | 24,3 vs. 23,0 % | 48,0 vs. 49,5 % | 77,6 vs. 78,9 % | 100 vs. 100 % | 100 vs. 100 % |
Lääkehoito interventio-ryhmässä | Klopidogreeli 6 kk + ASA 2 vuotta | ASA 5–6 kk + tiklopidiini tai klopidogreeli 1–6 kk | ASA + klopidogreeli 1 kk, sitten pelkkä ASA 6 kk | Klopidogreeli 4 vrk, sitten ASA, klopidogreeli tai ASA + dipyridamoli | ASA + klopidogreeli 3 kk, sitten jompikumpi | 1 tai 2 verihiutale-estäjää tai varfariini |
Lääkehoito vertailuryhmässä | Varfariini, ASA tai molemmat | Verihiutale-estäjä tai oraalinen antikoagulaatio | ASA, varfariini, klopidogreeli, ASA + dipyridamoli tai ASA + klopidogreeli | ASA, klopidogreeli tai ASA + dipyridamoli | 1) Varfariini tai suora antikoagulantti 2) ASA, klopidogreeli tai ASA + dipyridamoli |
1 tai 2 verihiutale-estäjää tai varfariini |
Ensisijainen päätemuuttuja | Stroke, TIA tai kuolema | Stroke, TIA, kuolema tai systeeminen embolisaatio | Aivoinfarkti | 1) Aivoinfarkti 2) Aivoinfarkti pään MK:ssa |
Iskeeminen tai hemorraginen aivohalvaus | Iskeeminen tai hemorraginen aivohalvaus, vaskulaarinen kuolema tai vakava vuoto |
Pääte-tapahtumat, lääkehoito vs. interventio, ITT | 6,8 vs. 5,5 % Vaarasuhde 0,78 (95 % luottamusväli 0,45–1,35) Aivoinfarktit: 1,55 vs. 1,45 % |
5,2 vs. 3,4 %
Vaarasuhde 0,63 (95 % luottamusväli 0,24–1,62) Aivoinfarktit: 1,2 vs. 0,25 % |
5,8 vs. 3,6 % Vaarasuhde 0,55 (95 % luottamusväli 0,31–0,999) |
1) 5,4 vs. 1,4 % 2) Vaara-suhde 0,23 (95 % luottamusväli 0,09–0,62) 3) 11,3 vs. 5,7 % de 0,51 (95 % luottamusväli 0,29–0,91) |
Verihiutale-estäjä vs. PFO:n sulku: 6,0 vs. 0 %
Vaarasuhde 0,03 (95 % luottamusväli 0–0,26) |
12,9 vs. 0 %
Vaarasuhde 0,09 (95 % luottamusväli 0,01–1,61) |
Laite / sulku- % | Starflex NMT® / 86 % |
Amplatzer PFO Occluder® / 95,9 % |
Amplatzer PFO Occluder® / 96,1 % |
Gore® Helex® Septal Occluder, Gore® Cardioform Septal Occluder / 75,6 %:lla täydellinen sulkeutuminen) |
Käytössä oli 11 eri laitetta / 93,0 %:lla korkeintaan vähäinen tai ei osoitettavaa oikovirtausta) | Amplatzer PFO Occluder® / 100 % |
Toimenpide-komplikaatio | 3,2 % | 1,5 % | 4,2 % | 2,5 % | 5,9 % | 3,3 % |
Eteisvärinä lääkehoito vs. interventio | 0,6 vs. 5,1 % | 1,0 vs. 2,9 % | 1,9 vs. 3,6 % | 0,4 vs. 6,6 % | 0,9 vs. 4,6 % | 0 vs. 3,3 % |
Sokkoutus | Ei | Ei | Ei | Ei | Ei | Ei |
Sokkoutettu päätetapahtuma-arvio | Kyllä | Kyllä | Kyllä | Kyllä | Kyllä | Kyllä |