Takaisin

Vagaalinen hermostimulaatio lääkeresistentissä depressiossa

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
8.1.2020

Näytön aste: C

Vagaalinen hermostimulaatio (VNS) saattaa olla tehokas kroonisen, lääkeresistentin depression hoitomenetelmä.

Vagaalinen hermostimulaatio (vagus nerve stimulation, VNS) on alun perin hoitoresistentin epilepsian hoitoon kehitetty hoitomuoto, jonka on todettu olevan hyödyllinen myös osalle hoitoresistenttejä masennuspotilaita. Sähköimpulsseja vagusrunkoon antava stimulaattori asennetaan kirurgisesti soliskuoppaan, ja sen elektrodit kiinnitetään vagusrunkoon, jonka anatomisten yhteyksien kautta vaikutus välittyy aivoihin. Uutena hoitomuotona on viime vuosina kehitetty myös ei-invasiivinen vagaalisen stimulaation menetelmä, jossa vaguksen stimulaatiota toteutetaan epäsuorasti korvanlehden afferentteja säikeitä stimuloimalla (transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS).

Satunnaistetussa ja sokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA ym. Vagus nerve ...»1 lääkeresistentistä depressiosta tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheesta kärsiviä potilaita satunnaistettiin saamaan 10 viikon ajan joko aktiivista vagushermostimulaatiota (n = 112) tai ei-aktiivista stimulaatiota (n = 110). Tutkimuspotilailla oli vakava, hoitoresistentti depressio tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, pitkäaikaisen hoidon tarve (≥ 4 vakavan masennustilan jaksoa tai nykyinen jakso vähintään 2 vuotta) ja HAMD (Hamilton Depression Rating Scale) ≥ 20 pistettä. Hoitointervention aikana sallittiin lääkehoito muuttumattomalla annoksella.

Aktiivihoitoa saaneista potilaista 15,2 % sai vasteen (50 % lasku oirepisteissä, primaarinen päätetapahtuma) hoitoon, vertailuryhmästä 10,0 % (NS). Sekundaarisista päätetapahtumista Inventory of Depressive Symptomatology (IDS-SR) osoitti hoitovastetta 17,0 % (aktiivihoito) vs. 7,3 % (lumehoito) (p = 0,032, LOCF (last observation carried forward)). Tavallisin haittavaikutus oli äänen käheys tai muutos äänessä. Tutkimuksessa esiintyi yksi asystole ja yksi bradykardia, molemmat vagushermostimulaattorileikkauksen aikana.

Kaikkiaan 27 potilaalla esiintyi merkittäviä haittavaikutuksia, mutta vain 1 % potilaista keskeytti hoidon niiden vuoksi.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa katsauksessa «Martin JL, Martín-Sánchez E. Systematic review and...»2 käytiin lävitse vagaalista hermostimulaatiota hoitoresistentissä depressiossa käsittelevät tutkimukset. Satunnaistettuja, lumestimulaatio-kontrolloituja tutkimuksia löytyi vain yksi [R1]. Sen tulos oli primaarisen päätetapahtuman (hoitovaste) suhteen negatiivinen, ja vain 1 sekundaarinen päätetapahtuma oli positiivinen. Katsauksessa kartoitettiin myös kontrolloimattomat tutkimukset, joissa verrattiin lääkeresistentistä depressiosta kärsivien potilaiden tilaa vaihtelevan pituisissa ennen-jälkeen-asetelmassa. 7 tällaisessa tutkimuksessa (Ntot = 399) potilaiden masennusoireet vähenivät merkittävästi hoidon aikana (SMD 1,94; 95 % luottamusväli 1,36–2,52, p < 0,0001); hoitovasteen saavutti 6 tutkimuksessa (Ntot = 408) keskimäärin 31,8 % (95 % luottamusväli 23,2–41,8 %, p = 0,001) potilaista.

Tutkimusasetelman puutteiden (lumeryhmän puuttuminen) vuoksi on kuitenkin mahdotonta sulkea pois sitä mahdollisuutta, että havaitussa hoitotuloksessa olisi kyse vain lumevasteesta. Metaregressioanalyysissa tutkijat totesivat hoitovasteen esiintymisen sitä todennäköisemmäksi, mitä vaikeammasta masennuksesta oli kysymys.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vagusstimulaattoreita tuottavan Cyberonics-yhtiön konsultantin ja työntekijöiden kokoamassa systemoidussa katsauksessa ja yksilötason potilasaineistoa hyödyntävässä meta-analyysissä «Berry SM, Broglio K, Bunker M ym. A patient-level ...»3 käytiin lävitse julkaistut ja julkaisemattomat invasiivista vagaalista hermostimulaatiota koskevat potilastutkimukset. Aineistossa oli kaikkiaan 6 kontrolloitua monikeskustutkimusta, joissa on verrattu vagaalista hermostimulaatiota ja samanaikaista tavanomaista hoitoa (VNS + TAU) pelkkään tavanomaiseen hoitoon (TAU), ainoa satunnaistettu ja lumekontrolloitu näistä oli viite «Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA ym. Vagus nerve ...»1. Pääosa potilaista oli kärsinyt kroonisesta, lääkeresistentistä unipolaarisesta depressiosta ja noin viidesosa kroonisesta bipolaarisesta depressiosta. VNS-hoitoa saaneet potilaat olivat sairastaneet mielialahäiriötään keskimäärin 25,9 vuotta (±12,7 vuotta), ajankohtainen masennusjakso oli kestänyt 6,9 vuotta (± 2,2 vuotta), ja hoidon alkuvaiheen MADR-pistemäärän keskiarvo oli 33,0 (± 6,4). Kyse oli siis hyvin vaikeasta ja kroonisesta depressiosta.

Pitkäaikaisissa 12–96 viikon seurannoissa VNS + TAU-ryhmän (n = 1 035) hoitovasteet ja remission saavuttaneiden osuudet olivat johdonmukaisesti parempia kuin TAU-ryhmässä (n = 425). Sekä hoitovasteen (OR = 3,19; 95 % luottamusväli 2,12–4,66) että remission (OR = 4,99; 95 % luottamusväli 2,93–7,76) saavuttaminen oli interventioryhmässä todennäköisempää, ja 24 viikon aikana saavutettu hoitovaste myös selvästi ennusti 96 viikon aikapisteessä todettua hoitovastetta (OR = 3,42; 95 % luottamusväli 1,72–7,31).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Wu C, Liu P, Fu H ym. Transcutaneous auricular vag...»4 kartoitti toukokuuhun 2018 mennessä julkaistut transkutaanista aurikulaarista VNS-hoitoa (taVNS) koskevat, lumestimulaatiolla kontrolloidut tutkimukset. Hoitoa koskevia tutkimuksia oli 4 (Ntot = 222 potilasta), mutta niistä vain 2 pientä pilottia (julkaistu samassa raportissa) oli satunnaistettu, 2 kiinalaisen laajemman tutkimuksen osalta asiaa jää epäselväksi. Hoitomuoto oli ei-invasiivinen ja toteutetaan korvalehteen kiinnitettävällä laitteella. Tutkimuksissa stimulaatiota annettiin 15–30 minuutin ajan 1–2 kertaa päivässä vähintään 5 kertaa viikossa 2–4 viikon ajan.

Meta-analyysin mukaan taVNS-hoito alensi depressiopisteitä enemmän kuin lumestimulaatio, ero Hamiltonin depressioasteikolla oli keskimäärin -4,3 pistettä (95 % luottamusväli -7,15 – -1,31, p = 0,005), ja Beckin depressioasteikolla -10,3 pistettä (95 % luottamusväli -18,1 – -2,5; p = 0,01). Tutkijoiden mukaan haittavaikutuksia ei juuri ilmennyt, ainoastaan muutama potilas kärsi tinnituksesta hoidon jälkeen.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti: Yhdysvaltain FDA (Food and Drug Administration) on 2005 hyväksynyt VNS:n hoitolaitteena myös depressiossa käytettäväksi, mutta sen käyttö ei ole laajalti yleistynyt, ja tutkimusnäyttö tehosta on toistaiseksi ohut. Yhtään vahvaa, hoidon tehoa yksiselitteisesti puoltavaa lumekontrolloitua RCT-tutkimusta ei ole toistaiseksi julkaistu.

Invasiivisesta VNS-hoidosta saattaa olla hyötyä pienelle osalle hyvin kroonisesta ja vaikeasta lääkeresistentistä depressiosta kärsivistä potilaista, mutta se on tällä hetkellä edelleen kokeellisen hoidon asemassa. Korvalehteen annettavan ei-invasiivisen taVNS-hoidon teho ja asema ovat yhä avoimia, ja niiden selkiyttäminen edellyttää laajoja, päteviä tutkimuksia.

Kirjallisuutta

  1. Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA ym. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiatry 2005;58:347-54 «PMID: 16139580»PubMed
  2. Martin JL, Martín-Sánchez E. Systematic review and meta-analysis of vagus nerve stimulation in the treatment of depression: variable results based on study designs. Eur Psychiatry 2012;27:147-55 «PMID: 22137776»PubMed
  3. Berry SM, Broglio K, Bunker M ym. A patient-level meta-analysis of studies evaluating vagus nerve stimulation therapy for treatment-resistant depression. Med Devices (Auckl) 2013;6:17-35 «PMID: 23482508»PubMed
  4. Wu C, Liu P, Fu H ym. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in treating major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018;97:e13845 «PMID: 30593183»PubMed